Войти

Доцетаксел-Келун-Казфарм (160 мг/8 мл) Доцетаксел

Производитель: Kelun-Kazpharm (Келун-Казфарм) ТОО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Docetaxel
Номер регистрации: РК-ЛС-5№022898
Дата регистрации: 05.04.2017 - 05.04.2022

Инструкция

Торговое название

Доцетаксел-Келун-Казфарм

Международное непатентованное наименование

Доцетаксел

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 120 мг/6 мл, 160 мг/ 8 мл

Состав

1 мл концентрата содержит:

активное вещество:

доцетаксел безводный

20.0 мг

вспомогательные вещества:

кислота лимонная безводная

этанол безводный

полисорбат 80

5.0 мг

395.0 мг

540.0 мг

Описание

Бесцветная или бледно-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкалоиды растительного происхождения. Таксаны. Доцетаксел.

Код АТХ L01CD02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Кинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения в фазах α, β и γ, равных, соответственно, 4 мин., 36 мин. и 11,1 часа. Последняя фаза обусловлена, отчасти, относительно медленным выведением доцетаксела из периферической камеры.

Распределение

После введения 100 мг/м2 дозы в одночасовой инфузии была достигнута средняя пиковая концентрация в плазме, равная 3,7 мкг/мл, с соответствующей площадью под кривой (АUС), равной 4,6 ч.мкг/мл. Средние показатели общего клиренса и объема распределения в стадии насыщения составляли, соответственно, 21 л/ч/м2 и 113 л. Межиндивидуальная вариабельность в показателе общего клиренса составляла около 50%. Более 95% доцетаксела вступает в связь с плазменными белками.

Выведение

После окисления терт-бутил-эфирной группы посредством цитохрома Р450 доцетаксел в течение 7 дней выводился с мочой и каловыми массами, в которых обнаруживалось, соответственно, 6% и 75% введенной радиоактивности (14С-доцетаксел). Около 80% радиоактивности, обнаруженной в каловых массах, были выделены в первые 48 часов в виде одного основного и 3 второстепенных неактивных метаболитов, а также неизмененного лекарственного вещества в малом количестве.

Особые популяции

Возраст и пол

Фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациентов.

Нарушение функции печени

У небольшого числа пациентов с показателями клинических лабораторных анализов, указывавших на нарушение функции печени легкой или средней степеней тяжести (АЛТ, АСТ ≥ 1,5 верхнего предела нормы при уровне щелочной фосфатазы в ≥ 2,5 верхнего предела нормы), общий клиренс был снижен в среднем на 27% (см. «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости

Клиренс доцетаксела не менялся при задержке жидкости легкой или средней степени тяжести, данных о больных с тяжелой формой задержки жидкости нет.

Комбинированная терапия

Доксорубицин

При назначении в комбинации с доксорубицином доцетаксел не влияет на его клиренс и плазменный уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном назначении.

Капецитабин

Отсутствует воздействие капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Сmах и АUС) и отсутствует воздействие доцетаксела на фармакокинетику важного метаболита капецитабина 5`-ДФУР (5`-DFUR).

Цисплатин

Клиренс доцетаксела при применении в комбинации с цисплатином аналогичен клиренсу, наблюдавшемуся при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного вскоре после инфузии доцетаксела, аналогичен профилю, наблюдаемому при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил

Комбинированное назначение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила больным с солидными опухолями не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Преднизон и дексаметазон

Был изучен эффект преднизона на фармакокинетику доцетаксела, назначенного вместе со стандартной премедикацией дексаметазоном.

Преднизон

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела не обнаружено.

Фармакодинамика

Доцетаксел-Келун-Казфарм является противоопухолевым препаратом, который способствует объединению тубулина в стабильные микротрубочки, и препятствует их разъединению, что приводит к выраженному снижению количества свободного тубулина. Присоединение доцетаксела к микротрубочкам не изменяет количества протофиламентов.

Препарат разрывает в клетках микротубулярные сети, незаменимые для жизненно важных ее функций: митоз и интерфаза.

Фармакодинамические эффекты

Доцетаксел цитотоксичен в отношении различных линий опухолевых клеток, а в тестах на клоногенность - в отношении свежеактивированных клеток опухоли человека. Для доцетаксела характерно достижение высоких внутриклеточных концентраций с длительным временем нахождения. Кроме того, было установлено, что доцетаксел проявляет активность в отношении отдельных (не всех) линий клеток, в избыточной степени экспрессирующих Р-глюкопротеин, регулируемый геном лекарственной полирезистентности. In vivo доцетаксел является независимым и проявляет широкий спектр активности против прогрессирующих экспериментальных привитых мышиных и человеческих опухолей.Показания к применению

- рак молочной железы

Доцетаксел-Келун-Казфарм в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантного лечения больных с операбельным раком молочной железы с поражением и без поражения лимфатических узлов.

У пациентов с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов, адъювантное лечение следует проводить только пациентам, которые могут получать химиотерапию согласно установленным международным критериям первичной терапии ранней стадии рака молочной железы.

Доцетаксел-Келун-Казфарм в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого состояния.

Доцетаксел-Келун-Казфарм в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцетаксел-Келун-Казфарм в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с избыточной экспрессией НЕR-2, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел-Келун-Казфарм в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин.

- немелкоклеточный рак легкого

Доцетаксел-Келун-Казфарм предназначен для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной предшествующей химиотерапии.

Доцетаксел-Келун-Казфарм в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого у больных, которым ранее не проводилась химиотерапия по поводу этого состояния.

- рак предстательной железы

Доцетаксел-Келун-Казфарм в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы.

- аденокарцинома желудка

Доцетаксел-Келун-Казфарм в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастро-эзофагеального отдела, не получавших химиотерапии по поводу метастазов.

- рак головы и шеи

Доцетаксел-Келун-Казфарм в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для начальной терапии больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи.

Способ применения и дозы

Использование препарата Доцетаксел-Келун-Казфарм должно проводиться в специализированных отделениях исключительно под наблюдением квалифицированного врача, специализирующегося в цитотоксической химиотерапии пациентов.

Рекомендуемая доза

При раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке желудка и раке головы и шеи премедикация заключается в назначении перорального кортикостероидного препарата, такого как дексаметазон в дозе 16 мг в день (то есть, по 8 мг 2 раза в день), в течение 3 дней. К премедикации приступают за один день до введения доцетаксела, если нет противопоказаний. В профилактических целях можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) для сведения к минимуму риска развития гематологической токсичности.

При раке простаты, в виду одновременного применения преднизона или преднизолона рекомендуемый режим премедикации состоит из 8 мг перорального дексаметазона за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии препарата Доцетаксел-Келун-Казфарм.

Доцетаксел вводят в одночасовой инфузии, каждые три недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением и без поражения лимфоузлов рекомендуемая доза Доцетаксел-Келун-Казфарм составляет 75 мг/м2, вводится через один час после 50 мг/м2 доксорубицина и 500 мг/м2 циклофосфамида, каждые 3 недели, в течение 6 циклов (режим ТАC) (см. также «Корректирование дозы во время лечения»).

Для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза Доцетаксел-Келун-Казфарм в качестве монотерапии составляет 100 мг/м2. В проведении лечения первой линии 75 мг/м2 Доцетаксел-Келун-Казфарм вводят в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза Доцетаксел-Келун-Казфарм составляет 100 мг/м2, каждые 3 недели, при этом трастузумаб вводится еженедельно. Первая инфузия Доцетаксел-Келун-Казфарм назначается на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы Доцетаксел-Келун-Казфарм вводят непосредственно после завершения инфузии трастузумаба при условии хорошей переносимости предыдущей дозы. Дозы и способ введения трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с капецитабином рекомендуемая доза Доцетаксел-Келун-Казфарм составляет 75 мг/м2, каждые 3 недели. Доза капецитабина при комбинированном лечении составляет 1250 мг/м2 дважды в день (в течение 30 минут после приема пищи) на протяжении 2 недель с последующим недельным перерывом. Расчет дозы капецитабина производится с учетом площади поверхности тела см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

Рекомендуемая доза Доцетаксел-Келун-Казфарм для лечения больных с немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших химиотерапию составляет 75 мг/м2. Сразу после введения Доцетаксел-Келун-Казфарм, следуют ввести 75 мг/м2 цисплатина в течение 30-60 минут. В качестве монотерапии для лечения пациентов после неэффективной, предшествующей химиотерапии на основе платины рекомендуемая доза Доцетаксел-Келун-Казфарм составляет 75 мг/м2.

Рак предстательной железы

Рекомендуемая доза Доцетаксел-Келун-Казфарм составляет 75 мг/м2. Преднизон или преднизолон назначается перорально, по 5 мг 2 раза в день, непрерывно.

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза Доцетаксел-Келун-Казфарм составляет 75 мг/м2 в одночасовой инфузии с последующим введением 75 мг/м2 цисплатина в течение 1-3-часов (обе инфузии только в первый день), затем 750 мг/м2/день 5-фторурацила в непрерывной, 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания введения цисплатина. Курс лечения повторяют каждые 3 недели. Необходимо проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина. В профилактических целях следует применять Г-КСФ для снижения риска развития гематологической токсичности (см. также «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Профилактическое лечение Г-КСФ можно использовать для уменьшения риска гематологической токсичности. Всем больным, принимавшим Доцетаксел-Келун-Казфарм в клинических исследованиях, проводили профилактическое лечение антибиотиками.

- Начальная химиотерапия с последующей лучевой терапией:

Для начальной терапии неоперабельного, местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (ПКРГШ) рекомендуемая доза Доцетаксел-Келун-Казфарм составляет 75 мг/м2 в течение одночасовой инфузии, после которой в течение 1 часа вводят 75 мг/м2 цисплатина в первый день, затем в непрерывной инфузии вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2/день на протяжении 5 дней. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. Вслед за химиотерапией следует проводить лучевую терапию.

- Начальная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией:

Для начальной терапии больных с местно-распространенным (технически неоперабельным, с минимальной вероятностью хирургического излечения и намерением сохранить орган) плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) рекомендуемая доза Доцетаксел-Келун-Казфарм составляет 75 мг/м2 в одночасовой внутривенной инфузии в первый день, вслед за которой в течение от 30 минут до 3-часов вводят 100 мг/м2 цисплатина, затем в непрерывной инфузии вводят 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2/день с первого по четвертый дни. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. Вслед за химиотерапией больным следует получить химиолучевую терапию.

Изменение доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению препаратов.

Коррекция дозы во время лечения:

Доцетаксел-Келун-Казфарм нужно применять, когда число нейтрофилов ≥ 1.500 клеток/мм3. Больным с фебрильной нейтропенией, с числом нейтрофилов < 500 клеток/мм3 на протяжении больше 1 недели, тяжелыми или кумулятивными кожными реакциями или тяжелой периферической нейропатией во время лечения доцетакселом, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если при дозе 60 мг/м2 пациент испытывает выше перечисленные реакции, лечение следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Необходимость первичной профилактики с помощью Г-КСФ рассматривается у пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАC) по поводу рака молочной железы. Для больных с фебрильной нейтропенией и/или нейтропенической инфекцией дозу Доцетаксел-Келун-Казфарм следует снизить до 60 мг/м2 во всех последующих циклах.

В случае стоматита 3 или 4 степени дозу следует снизить до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином

Для пациентов, получающих изначально 75 мг/м2 Доцетаксел-Келун-Казфарм, в комбинации с цисплатином, и с числом тромбоцитов менее 25.000 клеток/мм3 во время предыдущего курса терапии, а также для больных с фебрильной нейтропенией или тяжелой негематологической токсичностью дозу доцетаксела в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м2. Корректировку дозы цисплатина см. в соответствующей инструкции по медицинскому применению препарата.

В комбинации с капецитабином

- изменение дозы капецитабина см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

- при первых признаках токсичности 2 степени, длящихся до момента следующего цикла лечения комбинацией Доцетаксел-Келун-Казфарм и капецитабин, лечение следует отложить до снижения токсичности до 0-1 степени. Лечение следует возобновить с применением 100 % исходной дозы.

- при повторном развитии токсичности 2 степени или при первом появлении токсичности 3 степени на любом этапе лечебного цикла, лечение следует отложить до снижения токсичности до 0-1 степени. Лечение доцетакселом следует возобновить применяя дозу 55 мг/м2.

- при любых последующих проявлениях токсичности или при токсичности 4 степени, введение Доцетаксел-Келун-Казфарм следует прекратить.

Изменение дозы трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению препарата.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если, несмотря на применение Г-КСФ, имеет место эпизод фебрильной нейтропении, затяжной нейтропении или связанной с нейтропенией инфекции, дозу Доцетаксел-Келун-Казфарм следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При наличии эпизодов осложненной нейтропении, дозу Доцетаксел-Келун-Казфарм нужно снизить с 60 до 45 мг/м2. В случае тромбоцитопении 4 степени дозу Доцетаксел-Келун-Казфарм следует снизить с 75 до 60 мг/м2. Продолжить лечение последующими циклами Доцетаксел-Келун-Казфарм следует только после восстановления числа нейтрофилов до уровня > 1.500 клеток/мм3, а числа тромбоцитов - до уровня > 100.000 клеток/мм3. При сохранении симптомов гематологической токсичности лечение следует прекратить.

Изменение рекомендуемых доз в случае проявления токсичности у больных, получающих Доцетаксел-Келун-Казфарм в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ):

Токсичность

Корректирование дозы

Диарея 3 степени

Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20%.

Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Диарея 4 степени

Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-ФУ на 20%.

Второй эпизод: прекратить лечение.

Стоматит (мукозит) 3 степени

Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20%.

Второй эпизод: исключить только 5-ФУ из всех последующих циклов.

Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Стоматит (мукозит) 4 степени

Первый эпизод: исключить только 5-ФУ из всех последующих циклов.

Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Коррекцию доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению препаратов.

Больным с ПКРГШ и осложненной нейтропенией (включая затяжную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию) во всех последующих циклах рекомендуется применение Г-КСФ для обеспечения профилактической защиты (например, в дни 6-15).

Особые популяции:

Больные с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных, полученных при монотерапии доцетаксела 100 мг/м2 для пациентов с повышением активности трансаминазы [АСТ и/или АЛТ] более, чем в 1,5 раза выше верхнего предела нормы (ВПН) и щелочной фосфатазы более, чем в 2,5 раза выше ВПН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. При уровне билирубина в сыворотке выше ВПН и/или при уровнях АСТ и АЛТ, превышающих ВПН более, чем в 3,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы более, чем в 6 раз выше ВПН, снижение дозы не рекомендовано - доцетаксел не следует применять в случае отсутствия строгих показаний. В случае комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка, для больных с АЛТ и/или АСТ, превышавшей ВПН в > 1,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы выше ВПН в > 2,5 раза и уровнем билирубина выше ВПН > 1 раз - снижение дозы не рекомендовано, Доцетаксел-Келун-Казфарм следует применять только по строгим показаниям. Данных о лечении больных с нарушением функции печени, лечившихся комбинацией доцетаксела по другим показаниям отсутствуют.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность доцетаксела при назофарингеальной карциноме у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет еще не установлена.

Не обосновано применение доцетаксела в педиатрической популяции при таких показаниях как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак простаты, карцинома желудка и рак головы и шеи, не включая II и III типы менее дифференцированной назофарингеальной карциномы.

Больные пожилого возраста

Исходя из данных фармакокинетического анализа популяции, специальных указаний по применению препарата больными пожилого возраста нет.

В случае комбинации доцетаксела с капецитабином для больных в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы капецитабина до 75% (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Особые предостережения по применению

Доцетаксел-Келун-Казфарм является противоопухолевым средством, поэтому, как и в случаях с другими потенциально токсичными веществами, следует проявлять осторожность при обращении с ним и во время приготовления растворов доцетаксела. Рекомендуется использовать перчатки.

При контакте кожи с концентратом или инфузионным раствором Доцетаксел-Келун-Казфарм, следует немедленно тщательно смыть их с кожи мылом и водой. При попадании концентрата или инфузионного раствора Доцетаксел-Келун-Казфарм на слизистые оболочки, следует немедленно тщательно промыть их водой.

Несовместимость

Лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных ниже.

Подготовка к внутривенному введению

Приготовление инфузионного раствора

Не применяйте другие лекарственные препараты доцетаксела, состоящие из 2 флаконов (концентрат и растворитель), вместе с этим лекарственным препаратом (Доцетаксел-Келун-Казфарм 120 мг/6 мл или Доцетаксел-Келун-Казфарм 160 мг/8 мл, концентрат для раствора для инфузии, который состоит только из 1 флакона).

Доцетаксел-Келун-Казфарм 120 мг/6 мл и Доцетаксел-Келун-Казфарм 160 мг/8 мл, концентрат для раствора для инфузии не требует предварительного разбавления с помощью растворителя, он уже готов для добавления к инфузионному раствору.

Каждый флакон предназначается для одноразового применения и подлежит незамедлительному использованию.

Если флаконы Доцетаксел-Келун-Казфарм хранятся в холодильнике, то перед использованием необходимое количество коробок с препаратом следует выдержать в течение 5 минут при температуре ниже 25ºС до применения.

Для получения необходимой дозы для больного может потребоваться более одного флакона концентрата Доцетаксел-Келун-Казфарм для приготовления раствора для инфузии. Используя калиброванный шприц, извлеките необходимое количество концентрата Доцетаксел-Келун-Казфарм для приготовления раствора для инфузии соблюдая правила асептики.

Концентрация доцетаксела во флаконе Доцетаксел-Келун-Казфарм 120 мг/6 мл и Доцетаксел-Келун-Казфарм 160 мг/8 мл составляет 20 мг/мл.

Требуемый объем концентрата Доцетаксел-Келун-Казфарм для приготовления раствора для инфузии необходимо ввести посредством одной инъекции (одно впрыскивание) в 250 мл инфузионный мешок или инфузионную емкость, содержащую 5% раствор глюкозы или 9 мг/мл (0,9%) раствора натрия хлорида для инфузии.

Если требуемая доза доцетаксела больше 190 мг, используйте для инфузии емкость бóльшего размера так, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.

Перемешайте содержимое инфузионного мешка или емкости с помощью покачивающих движений рук.

Инфузионный раствор препарата следует использовать в течение 4 часов при температуре ниже 25 ºС включая один час, необходимый для введения внутривенной инфузии пациенту.

После вскрытия флакона

Каждый флакон предназначен только для одноразового применения, и его следует использовать сразу после вскрытия. Если флакон не используется сразу, за срок и условия хранения препарата после вскрытия упаковки будет отвечать пользователь.

После добавления в инфузионную емкость: с микробиологической точки зрения восстановление/разбавление нужно производить в контролируемых и асептических условиях, и использовать лекарственный препарат нужно незамедлительно. Если он используется не сразу, ответственность за срок и условия хранения несет пользователь.

После разведения концентрата Доцетаксел-Келун-Казфарм в инфузионном растворе, согласно рекомендациям, готовый раствор препарата при температуре хранения ниже 25 ºС, стабилен в течение 4 часов. Его следует использовать в течение 4 часов (включая один час, необходимый для введения внутривенной инфузии).

Физическая и химическая стабильность готового раствора препарата, приготовленного согласно рекомендациям, в инфузионных емкостях, изготовленных из материала, не содержащего ПВХ, сохраняется в течение 48 часов, если он хранится при температуре между 2º С и 8º С.

Инфузионный раствор доцетаксела является пересыщенным, поэтому со временем может кристаллизоваться. Если появляются кристаллы, раствор нельзя больше использовать и следует уничтожить.

Подобно всем другим препаратам для парентерального применения, предварительно, перед использованием инфузионный раствор Доцетаксел-Келун-Казфарм следует подвергнуть визуальному контролю. Растворы, содержащие осадок, должны быть забракованы.

Любой неиспользованный препарат или остатки вещества должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия

Тяжесть побочных реакций доцетаксела может возрастать при назначении его в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Ниже описаны все побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии, а также при комбинации доцетаксела с доксорубицином, цисплатином, трастузумабом, капецитабином, преднизоном или преднизолоном, доксорубицином и циклофосфамидом, цисплатином и 5-фторурацилом (представлены важные в клиническом отношении побочные действия, связанные с лечением). Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1 /10000).

Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями на доцетаксел, назначаемый в качестве монотерапии являются нейтропения [(обратимая и некумулятивная) с наименьшим числом клеток в среднем, на 7 день, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (число нейтрофилов < 500 клеток/м3) также составляет 7 дней)], анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при назначении его в комбинации с трастузумабом, возникали в ≥10%. По сравнению с монотерапией доцетакселом, при назначении его в комбинации с трастузумабом отмечалось повышение частоты серьезных нежелательных реакций (40% в сравнении с 31%) и нежелательных реакций 4 степени (34% в сравнении с 23%). Что касается комбинации с капецитабином, представлены наиболее частые, связанные с лечением нежелательные реакции, которые отмечались при лечении рака молочной железы с неудачным лечением антрациклинами (≥ 5%).

Следующие нежелательные реакции часто наблюдаются при применении доцетаксела.

Нарушение со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности, которые возникают в течение несколько минут после начала инфузии доцетаксела, как правило, легкой или средней степеней тяжести. Наиболее частыми симптомами являются гиперемия, сыпь с зудом или без него, ощущение стеснения в груди, боль в спине, одышка, высокая температура или озноб. Тяжелые реакции протекали с гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью (эритемой).

Нарушение со стороны нервной системы

Признаки нарушения нервной чувствительности легкой и средней степеней тяжести, характеризуются парестезией, дизестезией и болями, в т.ч. жгучими. Нарушения нейромоторики выражаются, главным образом, в слабости. При развитии тяжелой периферической нейротоксичности требуется снижение дозы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Обратимые кожные реакции, обычно слабо или умеренно выраженные. Реакции характеризовались сыпью, в т.ч. местными высыпаниями, главным образом, на ногах и руках (в т.ч. тяжелая форма синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии), а также на предплечьях, лице и груди, которые часто сопровождаются зудом. Высыпания обычно возникали в течение одной недели после внутривенной инфузии доцетаксела. Тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, которые в редких случаях могут потребовать прерывание или прекращение лечения доцетакселом сообщались редко. Тяжелые изменения ногтей характеризовались гипо- или гиперпигментацией, а иногда болью и онихолизисом.

Общие нарушения

Реакции на месте введения препарата, обычно, носили легкую форму и заключались в гиперпигментации, воспалении, покраснении или сухости кожи, флебите или кровоподтеке и отеке вены.

Задержка жидкости проявлялась в виде периферических отеков и реже в виде плеврального выпота, перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованную форму с увеличением массы тела на 3 кг и более. Частота и степень тяжести задержки жидкости носят кумулятивный характер. Средняя кумулятивная доза на момент прекращения лечения превышала 1000 мг/м2, а среднее время обратимости задержки жидкости составляло 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Задержка жидкости средней и тяжелой степеней тяжести наступала позже (средняя кумулятивная доза: 818,9 мг/м2) у больных с премедикацией по сравнению с больными без премедикации (средняя кумулятивная доза: 489,7 мг/м2); однако, у некоторых больных она была зарегистрирована на ранних курсах терапии.

Доцетаксел 100 мг/м2 в качестве монотерапии

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

- инфекции (в т.ч. сепсис и пневмония, летальный исход в 1,7 %)

Часто

- инфекции, связанные с нейтропенией

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто

- нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения

Часто

- тромбоцитопения

Редко

- эпизоды кровотечения, сопровождавшиеся тромбоцитопенией

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто

- повышенная чувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

- анорексия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- периферическая сенсорная и моторная нейропатия , дисгевзия

Данные об обратимости симптомов касаются 35,3% больных с нейротоксичностью после лечения 100 мг/м2 доцетаксела в качестве монотерапии. Симптомы разрешаются спонтанно в течение 3 месяцев.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто

- аритмия

Нечасто

- сердечная недостаточность

Нарушения со стороны сосудистой системы

Часто

- гипотензия, гипертензия, геморрагия

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

- одышка

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

- стоматит, диарея, тошнота, рвота

Часто

- запор, боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение

Нечасто

- эзофагит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- алопеция, кожные реакции, нарушения со стороны ногтей

Очень редко(<1/10.000)

- необратимая алопеция; 73% кожных реакций разрешаются в течение 21 дня

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

- миалгия

Часто

- артралгия

Общие нарушения и состояние места введения препарата

Очень часто

- задержка жидкости, астения, боль

Часто

- реакции на месте введения инфузии

- несердечные боли в груди

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто

- высокий билирубин в кров, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение АСТ и АЛТ

Доцетаксел 75 мг/м2 в качестве монотерапии

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

- инфекции

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

Часто

- фебрильная нейтропения

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

- повышенная чувствительность (нетяжелая)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

- анорексия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- периферическая сенсорная нейропатия

Часто

- периферическая моторная нейропатия

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто

- аритмия (нетяжелая)

Нарушения со стороны сосудистой системы

Часто

- гипотензия

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

- тошнота, стоматит, рвота, диарея

Часто

- запор

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- алопеция, кожные реакции

Часто

- нарушения со стороны ногтей

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто

- миалгия

Общие нарушения и состояние места введения препарата

Очень часто

- астения, задержка жидкости, боль

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

- высокий билирубин в крови

Доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

- инфекции

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто

- нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

- повышенная чувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто

- анорексия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- периферическая сенсорная нейропатия

Часто

- периферическая моторная нейропатия

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто

- сердечная недостаточность, аритмия (нетяжелая)

Нарушения со стороны сосудистой системы

Нечасто

- гипотензия

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

- тошнота, стоматит, диарея, рвота, запор

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- алопеция, нарушения со стороны ногтей, кожные реакции (нетяжелые)

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто

- миалгия

Общие нарушения и состояние места введения препарата

Очень часто

- астения, задержка жидкости, боль

Часто

- реакции на месте введения инфузии

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

- высокий билирубин в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Нечасто

- повышение АСТ и АЛТ

Доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

- инфекции

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

Часто

- фебрильная нейтропения

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто

- повышенная чувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

- анорексия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- периферическая сенсорная и моторная нейропатия

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто

- аритмия

Нечасто

- сердечная недостаточность

Нарушения со стороны сосудистой системы

Часто

- гипотензия

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

- тошнота, рвота, диарея, стоматит

Часто

- запор

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- алопеция, нарушения со стороны ногтей, кожные реакции

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

- миалгия

Общие нарушения и состояние места введения препарата

Очень часто

- астения, задержка жидкости, лихорадка

Часто

- реакции на месте введения инфузии, боль

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

- высокий билирубин в крови, повышение АЛТ

Нечасто

- повышение АСТ, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Доцетаксел 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто

- нейтропения, фебрильная нейтропения (в т.ч. нейтропения, протекающая с лихорадкой на фоне антибиотиков) или нейтропенический сепсис

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

- анорексия

Нарушения со стороны психики

Очень часто

-бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- парестезия, головная боль, дисгевзия, гипоестезия

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто

- усиление слезоотделения, конъюнктивит

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто

- сердечная недостаточность

Нарушения со стороны сосудистой системы

Очень часто

- лимфоотек

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

- эпистаксис, фаринголарингеальная боль, назофарингит, одышка, кашель, ринорея

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

- тошнота, рвота, стоматит, диарея, запор, боли в животе, диспепсия

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- алопеция, эритема, сыпь, нарушения со стороны ногтей

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

- миалгия, артралгия, боли в конечностях, костях и спине

Общие нарушения и состояние места введения препарата

Очень часто

- астения, периферический отек, пирексия, усталость, воспаление слизистых оболочек, боль, гриппоподобное состояние, боли в грудной клетке, озноб

- увеличение массы тела

Часто

- летаргия

Доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто

- кандидоз ротовой полости

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто

- нейтропения, анемия

Часто

- тромбоцитопения

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

- анорексия

- снижение аппетита

Часто

- дегидратация

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- дисгевзия, парестезия

Часто

- головокружение, головная боль, периферическая нейропатия

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто

- усиление слезоотделения

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

- фаринголарингеальная боль

Часто

- одышка, кашель, эпистаксис

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

- стоматит, диарея, тошнота, рвота, запор, боли в животе, диспепсия

Часто

- боли в верхнем отделе живота, сухость во рту

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, нарушения со стороны ногтей

Часто

- дерматит, эритематозная сыпь, обесцвечивание ногтей, онихолизис

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

- миалгия, артралгия

Часто

- боли в конечностях и спине

Общие нарушения и состояние места введения препарата

Очень часто

- астения, пирексия, усталость/слабост, периферические отеки

Часто

- летаргия, боль, снижение массы тела

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

- высокий билирубин в крови

Доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто

- инфекция

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто

- нейтропения, анемия

Часто

- тромбоцитопения, фебрильная нейтропения

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

- повышенная чувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

- анорексия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- дисгевзия, периферическая сенсорная нейропатия

Часто

- периферическая моторная нейропатия

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто

- усиление слезоотделения

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто

- снижение функциональной способности левого желудочка

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения

Часто

- эпистаксис, одышка, кашель

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

- стоматит, диарея, тошнота, рвота

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- алопеция, нарушения со стороны ногтей (нетяжелая)

Часто

- экфолиативная сыпь

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто

- артралгия, миалгия

Общие нарушения и состояние места введения препарата

Очень часто

- усталость, задержка жидкости

Адъювантная терапия 75 мг/м2 доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у больных с раком молочной железы с поражением и без поражения лимфоузлов, суммарные данные

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто

- инфекция, в т.ч. нейтропеническая

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто

- анемия, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

- повышенная чувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

- анорексия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- дисгевзия, периферическая сенсорная нейропатия

Часто

- периферическая моторная нейропатия

Нечасто

- синкопе, нейротоксичность, сонливость

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто

- конъюнктивит

Часто

- усиление слезоотделения

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто

- аритмия

Редко

- застойная сердечная недостаточность

Нарушения со стороны сосудистой системы

Очень часто

- приливы жара

Часто

- гипотензия, флебит

Нечасто

- лимфоотек

Редко

- острая лейкемия (миелодиспластический синдром)

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения

Часто

- кашель

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

- тошнота, рвота, стоматит, диарея, запор

Часто

- боли в животе

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- алопеция (сохраняющаяся), кожные нарушения, нарушения со стороны ногтей

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто

- миалгия, артралгия

Нарушения со стороны репродуктивной системы и расстройства молочной железы

Очень часто

- аменорея

Общие нарушения и состояние места введения препарата

Очень часто

- астения, пирексия, периферические отеки

Часто

- увеличение массы тела, снижение массы тела

Доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при аденокарциноме желудка

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто

- инфекция, в т.ч. нейтропеническая

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто

- анемия, нейтропения, в т.ч. фебрильная, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

- повышенная чувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

- анорексия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- периферическая сенсорная нейропатия

Часто

- головокружение, периферическая моторная нейропатия

Нарушения со стороны органа зрения

Часто

- усиление слезоотделения

Нарушения со стороны слуха и лабиринтные нарушения

Часто

- снижение слуха

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто

- аритмия

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

- тошнота, рвота, стоматит, диарея

Часто

- запор, желудочно-кишечные боли, эзофагит/дисфагия/одинофагия

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- алопеция

Часто

- зуд с сыпью, нарушения со стороны ногтей, шелушение кожи

Общие нарушения и состояние места введения препарата

Очень часто

- летаргия, лихорадка, задержка жидкости (тяжелая/жизнеугрожающая 1%)

Доцетаксел 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

при раке головы и шеи

Начальная химиотерапия с последующей радиотерапией

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

- инфекции, в т.ч. нейтропенические

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

- раковые боли

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

Часто

- фебрильная нейтропения

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

- повышенная чувствительность (нетяжелая)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

- анорексия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- дизгезия/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия

Часто

- головокружение

Нарушения со стороны органа зрения

Часто

- усиление слезоотделения, конъюнктивит

Нарушения со стороны слуха и лабиринтные нарушения

Часто

- снижение слуха

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто

- ишемия миокарда

Нечасто

- аритмия

Нарушения со стороны сосудистой системы

Очень часто

- венозные изменения

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

- тошнота, стоматит, диарея, рвота

Часто

- запор, эзофагит/дисфагия/одинофагия, боли в животе, диспепсия, желудочно-кишечное кровотечение

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- алопеция

Часто

- зудящая сыпь, сухость кожи, шелушение кожи

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто

- миалгия

Общие нарушения и состояние места введения препарата

Очень часто

- летаргия, гипертермия, задержка жидкости, отеки

Часто

- увеличение массы тела

Начальная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

- инфекции

Часто

- нейтропеническая инфекция

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

- раковые боли

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто

- нейтропения в т.ч. фебрильная, анемия, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

- повышенная чувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

- анорексия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- дизгезия/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия

Часто

- головокружение, периферическая моторная нейропатия

Нарушения со стороны органа зрения

Часто

- усиление слезоотделения

Нечасто

- конъюнктивит

Нарушения со стороны слуха и лабиринтные нарушения

Очень часто

- снижение слуха

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто

- аритмия

Нечасто

- ишемия миокарда

Нарушения со стороны сосудистой системы

Нечасто

- венозные изменения

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

- тошнота, стоматит, рвота, диарея, эзофагит/дисфагия/одинофагия, запор

Часто

- диспепсия, желудочно-кишечные боли, желудочно-кишечное кровотечение

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- алопеция , зудящая сыпь

Часто

- сухость и шелушение кожи

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто

- миалгия

Общие нарушения и состояние места введения препарата

Очень часто

- летаргия, пирексия, задержка жидкости, отеки, снижение массы тела, увеличение массы тела

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата

- исходное количество нейтрофилов < 1.500 клеток/мм3

- тяжелое нарушение функции печени в связи с отсутствием данных

- беременность и период кормления грудью

- детский возраст до 18 лет

- следует учитывать противопоказания других лекарственных препаратов, в случае назначения комбинации с ними

Лекарственные взаимодействия

Испытания in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться под воздействием одновременно принимаемых соединений, индуцирующих, ингибирующих цитохром Р450-3А или метаболизирующихся посредством цитохрома Р450-3А (и таким образом способных конкурентным путем подавлять этот фермент), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Следует проявлять осторожность при одновременном лечении этими препаратами, так как возможны существенные взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавира, нефазодона, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазола) следует соблюдать осторожность.

На основе фармакокинетического исследования, у 7 пациентов одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 49 %, по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм с помощью изофермента CYP3A4.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента СYР3А4, а преднизон является индуктором изофермента СYР3А4, не наблюдалось статически достоверного влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел очень хорошо связывается с белками (> 95%). Несмотря на отсутствие официальных исследований взаимодействия доцетаксела с одновременно назначаемыми лекарственными средствами in vivo, взаимодействия in vitro с препаратами, образующими прочную связь с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и вальпроат натрия, не влияли на связь доцетаксела с белками плазмы крови. Кроме того, дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Особые указания

В случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого, премедикация, заключающаяся в применении перорального кортикостероидного гормона, например, дексаметазона по 16 мг в день (т.е. по 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применении доцетаксела (если нет противопоказаний), может снизить частоту развития и степень задержки жидкости в организме, а также выраженность реакций гиперчувствительности. В случае рака простаты, премедикация состоит из перорального дексаметазона в дозе по 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела.

Гематология

Нейтропения является самой частой нежелательной реакцией на доцетаксел. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, на 7 день, но этот срок может быть короче при повторных циклах лечения. Следует чаще проводить развернутый анализ крови у пациентов, получающих терапию препаратом доцетаксел. Лечение доцетакселом следует возобновить после восстановления числа нейтрофилов до уровня ≥ 1.500 клеток/мм3.

В случае выраженной нейтропении (< 500 клеток/мм3 в течение 7 и более дней) во время курса терапии доцетакселом рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или применять соответствующее симптоматические меры.

У пациентов, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (ТCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если пациенты с профилактической целью получали Г-КСФ. Пациентам, получающим ТCF, следует проводить профилактику Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, затяжная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует тщательно следить за состоянием пациентов, находящихся на лечении ТCF.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, когда больным проводили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Необходимость первичной профилактики с Г-КСФ рассматривается у пациентов при адъювантной терапией рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Следует вести тщательное наблюдение за пациентами, получающих химиотерапевтическую схему ТАС.

Реакции повышенной чувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно, во время первой и второй инфузии. Развитие реакций повышенной чувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. В случае развития слабо выраженных реакций повышенной чувствительности, таких как гиперемия или локализованные кожные реакции, не требуется прерывания введения препарата, тогда как развитие тяжелых реакций, как тяжелая гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема требует немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующего лечения. Пациентам, перенесшим тяжелые реакции гиперчувствительности, не следует возобновлять лечение препаратом Доцетаксел-Келун-Казфарм.

Кожные реакции

Наблюдалась кожная эритема с отеком и последующей десквамацией, локализованная на конечностях (ладони рук и подошвы стоп). При определении тяжелых нежелательных реакций как высыпания с последующей десквамацией, необходимо отменить доцетаксел.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости, например, с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом.

Респираторные нарушения

Сообщалось об остром респираторном дистресс-синдроме, интерстициальной пневмонии/ невмоните, интерстициальной болезни легких, легочном фиброзе и дыхательной недостаточности, возможно с летальным исходом. Были зарегистрированы также случаи радиационной пневмонии у пациентов, получающих сопутствующую лучевую терапию.

Если развиваются новые легочные симптомы или наблюдается ухудшение состояния больного, следует назначить надлежащее лечение и вести тщательное наблюдение за больными. Лечение доцетакселом рекомендуется приостановить до исчезновения респираторных синдромов. Преимущества возобновления лечения доцетаксела должны быть тщательно проанализированы.

Больные с нарушением функции печени

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих повышенную активность «печеночных» трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы в сыворотке более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис и гастроинтестинальные кровотечения, вплоть до летального исхода, а также фебрильной нейтропении, инфекции, тромбоцитопении, стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени (ПФП) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Доцетаксел-Келун-Казфарм.

У пациентов с повышенными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛС и АСТ в 3,5 раза выше ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы в 6 раз выше ВГН, доцетаксел применять не рекомендуется.

Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка: из ведущего клинического исследования исключили пациентов с АЛТ и/или АСТ в 1,5 раза выше ВГН и с сопутствующим повышением щелочной фосфатазы в 2,5 раза выше ВГН и уровнем билирубина в 1 раз выше ВГН. Для таких пациентов коррекция дозы не рекомендована. Доцетаксел назначают только по строгим показаниям. Данных о пациентах со сниженной функцией печени, леченных комбинацией доцетаксела по другим показаниям, нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелым нарушением функции почек нет.

Нервная система

При развитии тяжелой периферической нейротоксичности необходимо снизить дозу.

Сердечная токсичность

Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, в особенности, после химиотерапии, содержащей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Недостаточность может быть от умеренной до тяжелой степени и приводить к летальному исходу.

При планировании лечения доцетакселом в комбинации с трастузумабом следует оценить исходное состояние сердечной деятельности. В последующем, во время лечения необходимо контролировать сердечную функцию (например, каждые 3 месяца), с целью выявления пациентов с возможным развитием нарушения сердечной деятельности. Подробности см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

Нарушения со стороны органа зрения

Сообщалось о развитии кистозного отека макулярной области в (ОКМ) у пациентов, получавших лечение доцетакселом. Пациенты, у которых возникают нарушение зрения, срочно должны пройти полное офтальмологическое обследование. В случае подтверждения диагноза кистозного отека макулярной области лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение.

Прочее

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доцетакселом необходимо применять надежные методы контрацепции, и, по крайней мере, в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

Следует избегать совместного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавира, нефазодона, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазола).

Дополнительные предостережения в случае адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения

В случае осложненной нейтропении (затяжная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как ранние боли в животе и чувствительность при надавливании, лихорадка, диарея с нейтропенией или без нее, могут быть ранними проявлениями тяжелой желудочно-кишечной токсичности, и их следует оценивать и лечить без промедления.

Застойная сердечная недостаточность

Во время лечения и в последующий после него период следует вести наблюдение с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности.

У пациентов с раком молочной железы с поражением лимфоузлов, лечившихся по схеме ТАС, риск развития застойной сердечной недостаточности был выше в течение первого года после лечения.

Лейкемия

Вследствие риска развития отсроченных миелодисплазии или миелоидной лейкемии у пациентов, лечившихся (ТАС), требуется вести наблюдение за гематологическими показателями.

Пациенты с наличием 4 и более пораженных лимфоузлов

В связи с тем, что польза, отмеченная у пациентов с 4 и более пораженными лимфоузлами, не была статистически значимой по показателям безрецидивной выживаемости (БВ) и общей выживаемости (ОВ), положительное соотношение пользы/риска для ТАС у таких пациентов не было полностью установлено во время итогового анализа.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

При применении ТCF следует обеспечить строгое наблюдение за больными пожилого возраста.

Вспомогательные вещества

Этанол безводный содержащийся в составе доцетаксела вреден для лиц, страдающих алкоголизмом. Этот факт следует принимать во внимание в случае беременных или женщин, кормящих грудью, детей и групп высокого риска, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией. Количество алкоголя в этом лекарственном препарате может влиять на действие других лекарственных препаратов.

Беременность и лактация:

Информации о применении доцетаксела беременными женщинами нет. В ходе доклинического исследования было доказано, что он оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действия, а также снижает фертильность. Подобно другим цитотоксическим лечебным препаратам, доцетаксел может причинить вред плоду при введении беременным женщинам. Поэтому Доцетаксел-Келун-Казфарм нельзя применять во время беременности, если нет четких показаний к его применению.

Женщины детородного возраста/контрацепция

Женщинам детородного возраста, получающим препарат Доцетаксел-Келун-Казфарм, следует предохраняться от беременности, а в случае беременности немедленно поставить в известность лечащего врача.

Период лактации

Доцетаксел является липофильным веществом, но неизвестно, выделяется ли он с грудным молоком. Следовательно, из-за возможного развития нежелательных реакций у грудных детей, кормление грудью следует прекратить на весь период лечения доцетакселом.

Фертильность

Во время лечения следует использовать эффективный способ контрацепции.

В неклинических исследованиях доцетаксел оказывает генотоксическое воздействие и может снизить фертильность у мужчин. Следовательно, мужчинам, находящимся на лечении доцетакселом, рекомендуется воздержаться от зачатия ребенка во время лечения и в последующие после него 6 месяцев и обратиться за советом по консервации спермы до лечения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами не проводилось.

Количество алкоголя в этом лекарственном препарате может снизить способность пациентов управлять автомобилем или рабочими машинами.

Передозировка

Симптомы: Сообщений о передозировке доцетакселом было немного. При передозировке возможно усиление побочных реакций. Вероятное первичное осложнение передозировки заключается в подавлении костного мозга, развитии периферической нейротоксичности и мукозита.

Лечение: антидота при передозировке доцетаксела нет. В случае передозировки больного наблюдают в специализированном отделении и проводят тщательный мониторинг жизненно важных функций организма. После констатации передозировки следует, как можно раньше назначить Г-КСФ. Другие симптоматические мероприятия применяются при необходимости.

Форма выпуска и упаковка

По 6 мл (для дозировки 120 мг/6 мл) или 8 мл (для дозировки 160 мг/8 мл) концентрата во флакон из бесцветного стекла типа I с резиновой пробкой, закрепленной с помощью алюминиевого колпачка с пластмассовой съемной крышкой синего цвета.

По 1 флакону (для дозировки 120 мг/6 мл или для дозировки 160 мг/8 мл) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Картонные пачки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 °С до 25 °С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте!  

Разбавленный раствор должен быть ис­пользован сразу после приготовления, раствор для инфузии должен быть ис­пользован в течение 4-х часов (включая часовую инфузию) при комнатной тем­пературе и обычных условиях освещенности. Не использованное содержимое уничтожить!

Срок хранения

2 года.

Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/упаковщик

ТОО «Kelun-Kazpharm» (Келун-Казфарм), Алматинская область, Карасайский район, Ельтайский с/о, с. Кокозек.

Владелец регистрационного удостоверения

ТОО «Kelun-Kazpharm» (Келун-Казфарм), Казахстан

Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «Kelun-Kazpharm» (Келун-Казфарм), Алматинская область, Карасайский район, Ельтайский с/о, с. Кокозек., тел/факс: 8 (727) 312-14-01 e-mail: kelun-kazpharm@mail.ru

Прикрепленные файлы

597582391498795322_ru.doc 234 кб
756012491498795870_kz.doc 305 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники