Войти

Джакави® (15 мг) Руксолитиниб

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Руксолитиниб
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№021459
Дата регистрации: 25.06.2015 - 25.06.2020
Предельная цена: 24 980 KZT

Инструкция

Торговое название

Джакави®

Международное непатентованное название

Руксолитиниб

Лекарственная форма

Таблетки 5 мг, 15 мг и 20 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - руксолитиниба фосфат 6,60 мг, 19,80 мг или 26,40 мг (эквивалентно руксолитиниба 5 мг, 15 мг или 20 мг)

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Описание

Таблетки круглой формы, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L5» на другой стороне, диаметром около 7.5 мм (для дозировки 5 мг).

Таблетки овальной формы, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L15» на другой стороне, длиной около 15.0 мм и шириной около 7.0 мм (для дозировки 15 мг).

Таблетки продолговатой формы, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L20» на другой стороне, длиной около 16.5 мм и шириной около 7.4 мм (для дозировки 20 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Ингибиторы протеинкиназы. Руксолитиниб.

Код АТХ L01XE18

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

Руксолитиниб относится к I классу молекул согласно биофармацевтической классификационной системе и характеризуется высокой проницаемостью, высокой способностью к растворению и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб показал быстрое всасывание после перорального применения, достигнув максимальную плазменную концентрацию (Cmax) примерно через 1 час после принятия дозы. По результатам исследования баланса масс у человека пероральная абсорбция руксолитиниба составила 95% и более. Среднее значение Cmax и общей экспозиции (AUC) руксолитиниба имело пропорциональное повышение в диапазоне однократных доз от 5 до 200 мг. Клинически релевантных изменений фармакокинетики руксолитиниба при приеме одновременно с пищей с высоким содержанием жиров не наблюдалось. Среднее значение Cmax имело умеренное снижение (24%), тогда как среднее значение AUC практически не имело изменений (4% повышение) при приеме одновременно с пищей с высоким содержанием жиров.

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 75 л у пациентов с миелофиброзом (МФ) и истинной полицитемией (ИП). При клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с плазменными белками in vitro составила примерно 97%, при этом в основном с альбумином. Исследование общей ауторадиографии у крыс показало отсутствие проникновения руксолитиниба через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация/метаболизм

In vitro исследования указывают на то, что CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм руксолитиниба. Исходное вещество является преобладающей составляющей у человека, представляя примерно 60% связанного с препаратом материала в кровотоке. Два основных и активных метаболита были определены в плазме здоровых добровольцев, представляя 25% и 11% значений AUC исходного вещества. Данные метаболиты обладают 1/2 – 1/5 JAK-связанной фармакологической активностью исходного вещества. Совокупность всех активных метаболитов способствует 18% общей фармакодинамики руксолитиниба. При клинически релевантных концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также не является мощным индуктором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 по результатам исследований in vitro.

Выведение

После перорального приема однократной дозы [14C]-меченного руксолитиниба здоровыми взрослыми добровольцами выведение преимущественно происходило посредством метаболизма с выведением 74% радиоактивности с мочой и 22% с калом. Неизмененное вещество составило менее 1% общей выведенной радиоактивности. Средний период полувыведения руксолитиниба составил примерно 3 часа.

Линейность/нелинейность

Пропорциональность дозам продемонстрирована в исследованиях по изучению однократной дозы и многократных доз.

Особые популяции

Влияние возраста, пола или расы

У здоровых людей разного пола и расы никаких релевантных различий в фармакокинетике руксолитиниба не наблюдалось. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с миелофиброзом никакой очевидной закономерности между пероральным клиренсом и возрастом и расой пациентов не выявлено. Прогнозируемый пероральный клиренс составлял 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч — у мужчин с вариабельностью между пациентами с миелофиброзом 39%.

Нарушение функции почек

После приема однократной дозы руксолитиниба 25 мг экспозиция руксолитиниба у пациентов с разной степенью нарушения функции почек и у пациентов с нормальной функцией почек была схожей. Однако значение AUC метаболитов руксолитиниба в плазме крови, как правило, повышалось с увеличением тяжести нарушения функции почек, и было наиболее заметно увеличенным у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Проведение диализа не приводит к ускоренному выведению руксолитиниба из организма. Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатина – менее, чем 30 мл/мин). Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

После приема однократной дозы руксолитиниба 25 мг среднее значение AUC руксолитиниба увеличивалось у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени на 87; 28 и 65%, соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Четкой взаимосвязи между AUC препарата и степенью нарушения функции печени с учетом баллов по классификации Чайлд-Пью не выявлено. Терминальный Т½ был удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой здоровых участников исследования (4,1–5 ч против 2,8 ч). Для пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакодинамика

Руксолитиниб является селективным ингибитором янус-киназ (JAK) JAK1 и JAK2 (значение IC50 для ферментов JAK1 и JAK2 составляет 3,3 и 2,8 нмоль соответственно). Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток.

Миелофиброз и истинная полицитемия — миелопролиферативные новообразования, которые, как известно, сопровождаются нарушением регуляции в передаче сигналов с участием JAK1 и JAK2. В основе нарушения регуляции лежат высокие уровни циркулирующих цитокинов, активирующих путь JAK-STAT-мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции, такие как мутация JAK2V617F, а также приводят к исключению негативных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом отмечается нарушение регуляции в передаче сигналов при участии JAK независимо от статуса относительно мутации JAK2V617F. Активация мутации в JAK2 (V617F или экзон 12) обнаруживается у >95% пациентов с истинной полицитемией. Руксолитиниб ингибирует передачу сигналов по JAK-STAT-пути и пролиферацию клеток в цитокинзависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также цитокинзависимых пролиферирующих клетках Ba/F3 путем экспрессии видоизмененного белка JAK2V617F с IC50, что находится в диапазоне 80–320 нмоль.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови у здоровых людей и пациентов с миелофиброзом. Применение руксолитиниба приводит к максимальному угнетению фосфорилирования STAT3 через 2 ч после приема дозы препарата с возвратом значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, через 8 ч как у здоровых людей, так и пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие накопления исходного препарата или активных метаболитов. Повышенные на исходном уровне значения маркеров воспаления, связанные с появлением системных симптомов, такие как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6 и С-реактивный белок (СРБ) у пациентов с миелофиброзом, снижались после лечения руксолитинибом. С течением времени у пациентов с миелофиброзом признаки резистентности к фармакодинамическим эффектам при лечении руксолитинибом не развивались. Аналогично, у пациентов с истинной полицитемией также отмечались базовые повышения уровня воспалительных маркеров, которые снизились после лечения руксолитинибом.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба в однократных дозах или в дозах, превышающих терапевтические (до 200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

Показания к применению

- лечение при заболеваниях, связанных со спленомегалией или симптомах первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз), при миелофиброзе, развившемся вследствие истинной полицитемии или в результате эссенциальной тромбоцитемии у взрослых пациентов

- лечение пациентов с истинной полицитемией, сопровождающейся резистентностью или непереносимостью к гидроксикарбамиду

Способ применения и дозы

Инструкция по мониторингу:

До начала лечения препаратом Джакави® следует провести анализ крови с подсчетом форменных элементов крови.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Препарат Джакави® принимают внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® для лечения миелофиброза составляет 15 мг 2 раза в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов 100.000-200.000/мм3, и 20 мг 2 раза в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов >200.000/мм3. Рекомендуемая начальная доза у пациентов с истинной полицитемией составляет 10 мг, перорально 2 раза/сутки.

Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50.000-100.000мм3 составляет 5 мг 2 раза в сутки и данным пациентам необходимо соблюдать осторожность при титровании дозы.

Дозу препарата Джакави® подбирают с учетом безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50.000/мм3 или при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мм3. При лечении истинной полицитемии применение препарата должно быть приостановлено, если уровень гемоглобина достигает значений ниже 8 г/дл. После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указанных показателей, применение препарата Джакави® может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза в сутки, далее доза может постепенно повышаться, при этом необходим тщательный мониторинг числа форменных элементов крови. Рекомендовано снижение дозы, при уменьшении числа тромбоцитов менее 100.000/мм3 во избежание прерывания применения препарата вследствие развившейся тромбоцитопении. При лечении истинной полицитемии решение о снижении дозы может быть согласовано, если уровень гемоглобина снижается ниже 12 г/дл, и рекомендуется, если уровень гемоглобина снижается ниже 10 г/дл.

В случае терапевтической необходимости, и если количество тромбоцитов и нейтрофилов является адекватными, принимаемая доза препарата Джакави® может быть увеличена максимально на 5 мг 2 раза в сутки, до максимальной дозы 25 мг 2 раза в сутки. Начальную дозу не следует повышать в течение первых 4 недель лечения, и затем не чаще чем 1 раз в 2 недели.

Максимальная доза препарата Джакави® составляет 25 мг 2 раза в сутки. В случае пропуска приема очередной дозы препарата, пациент не должен принимать дополнительную дозу, и следующую дозу должен принять в обычное предписанное время.

Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется положительный терапевтический эффект.

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 или флуконазола:

В случае если препарат Джакави® применяется одновременно с мощными ингибиторам CYP3A4 или двухкомпонентными умеренными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазол), общая суточная доза препарата Джакави® должна быть снижена приблизительно на 50%, либо путем соответственного снижения дозы при приеме 2 раза в сутки, либо путем снижения частоты введения соответственно до 1 раза в день (в случае, когда такой режим приема возможен). Следует избегать одновременного использования препарата Джакави® с дозировками флуконазола, превышающими 200 мг в день (см. раздел Лекарственные взаимодействия). Также рекомендован более частый мониторинг гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави® при начале приема мощных ингибиторов CYP3A4 или двухкомпонентных умеренных ингибиторов ферментов CYP2C9 и CYP3A4.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30мл/мин) рекомендуемую начальную дозу, основанную на количестве тромбоцитов у пациентов с миелофиброзом, необходимо снизить примерно на 50%. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с истинной полицитемией с тяжелой почечной недостаточностью составляет 5 мг 2 раза в день. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, принимающим препарат Джакави®, необходим тщательный контроль и возможно снижение дозы для предотвращения побочных действий.

Данные по определению оптимального режима дозирования для пациентов на диализе с терминальной стадией почечной недостаточности ограничены. Имеющиеся данные для этой популяции указывают на то, что пациенты с миелофиброзом на диализе должны начинать терапию с первоначальной разовой дозы 15 мг или 20 мг в зависимости от количества тромбоцитов, с последующими разовыми дозами только после каждой процедуры диализа, при этом необходимо тщательно контролировать безопасность и эффективность терапии.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с истинной полицитемией с ХПН на гемодиализе представляет собой однократную дозу в объеме 10 мг или две дозы по 5 мг с интервалом 12 часов, которую следует вводить после диализа и только в день гемодиализа, на основании тщательного мониторинга безопасности и эффективности.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью любой степени рекомендуемую начальную дозу с учетом количества тромбоцитов необходимо снизить примерно на 50%. Пациентам с печеночной недостаточностью, принимающим препарат Джакави®, необходим тщательный контроль и возможно снижение дозы для предотвращения побочных действий.

Педиатрия

Безопасность и эффективность препарата Джакави® у детей младше 18 лет не установлена.

Пожилые пациенты

Дополнительной коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Побочные действия

В период проведения двух рандомизированных базовых исследований COMFORT-I и COMFORT-II, пациенты подвергались действию препарата Джакави® в среднем в течение 10,8 месяцев (диапазон от 0,3 до 23,5 месяцев). Большинство пациентов (68,4%) принимали препарат в течение, как минимум, 9 месяцев. Из 301 пациентов, у 111 (36,9%) количество тромбоцитов находилось в интервале 100.000/мм3 -200.000/мм3, а у 190 (63,1%) количество тромбоцитов было >200.000/мм3.

В данных клинических исследованиях, отмена препарата из-за нежелательных явлений, независимо от причины наблюдалась у 11,3% пациентов.

Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось, были тромбоцитопения и анемия.

Гематологические нежелательные реакции (любая степень по Общим критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений [СТСАЕ]) включали случаи анемии (82,4%), тромбоцитопении (69,8%) и нейтропении (16,6%).

Анемия, тромбоцитопения и нейтропения — дозозависимые эффекты.

Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции: синяки (21,6%), головокружение (15,3%) и головная боль (14,0%).

Три наиболее частые негематологические отклонения лабораторных показателей от нормы включали: повышение уровней АлАТ (27,2%), АсАТ (18,6%), а также гиперхолестеринемию (16,9%). Безопасность при применении препарата в течение долгого времени: как и ожидалось, общая частота некоторых нежелательных явлений увеличилась при оценки данных по безопасности за 3 года (средняя продолжительность воздействия - 33,4 месяца в отношении пациентов, принимавших участие в исследованиях COMFORT-I и COMFORT-II, рандомизированных на начальном этапе в группу для приема препарата русолитиниб) у 457 пациентов с миелофиброзом, принимавших руксолитиниб в течение долгого времени в рандомизированных основных исследованиях фазы III. Данная оценка включает данные пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу для приема руксолитиниб (n=301) и пациентов, которые начали принимать руксолитиниб после других видов лечения (n=156). В результате этих обновленных данных 21,4% пациентов досрочно прекратили лечения из-за нежелательных явлений, связанных с приемом препарата руксолитиниб.

Истинная полицитемия (ИП)

Безопасность препарата Джакави® оценивалась у 110 пациентов с истинной полицитемией в рамках открытого, рандомизированного, контролируемого исследования RESPONSE III фазы . Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, отображают начальный период исследования (до 32 недели) с эквивалентным воздействием руксолитиниба и наилучшей доступной терапией, что соответствует средней продолжительности воздействия Джакави® 7,8 месяцев. Средний возраст пациентов, получающих препарат Джакави®, составил около 60 лет.

Прекращение лечения из-за нежелательных явлений, независимо от причины, наблюдалось у 3,6% пациентов, получавших препарат Джакави®, и 1,8% пациентов, получавших наилучшую доступную терапию.

Гематологические нежелательные реакции (любой степени по общей терминологии критериев побочных эффектов) включали анемию (43,6%) и тромбоцитопению (24,5%). Анемия или тромбоцитопения 3 и 4 степени были отмечены у 1,8% или 5,4% пациентов, соответственно.

К трем наиболее частым негематологическим нежелательным реакциям относятся головокружение (15,5%), запор (8,2%), и опоясывающий лишай (6,4%).

К трем наиболее частым негематологическим лабораторным отклонениям (любой степени по общей терминологии критериев побочных эффектов) относятся гиперхолестеринемия (30,0%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (22,7%) и повышение уровня аспартатаминотрансферазы (20,9%). Все нежелательные реакции (по общей терминологии критериев побочных эффектов) относились к 1-2 степени, за исключением одного случая роста уровня аланинаминотрансферазы 3 степени.

Профиль долгосрочной безопасности: средняя продолжительность воздействия препарата Джакави® составила 18,6 месяцев (диапазон от 0,3 до 35,9 месяцев). При более длительном воздействии, совокупная частота нежелательных реакций увеличивалась, при отсутствии новых выводов о профиле безопасности. При корректировке с учетом воздействия, уровни нежелательных реакций, как правило, сопоставимы с теми, которые были отмечены в начальный период исследования.

Нижеприведенные побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми. Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке возрастания серьезности.

В программе проведения клинических исследований тяжесть побочных реакций на применение препарата оценивалась на основе СТСАЕ, определяющих степень 1 — легкая степень, степень 2 — умеренная степень, степень 3 — тяжелая степень и степень 4 — опасная для жизни.

Побочные действия у пациентов с миелофиброзом

Очень часто (> 1/10)

  • головокружение

  • головная боль

  • инфекции мочевых путей

  • кровоподтеки

  • анемия, в т.ч. анемия 3 степени (˂8,0-6,5 г/дл), 4 степени (˂6,5 г/дл) и анемия любой степени

  • тромбоцитопения любой степени

  • нейтропения любой степени

  • гиперхолестеринемия 1 и 2 степени

  • повышение АЛТ, АСТ любой степени

  • увеличение веса

  • кровотечения (любые кровотечения включая внутричерепные, желудочно-кишечные кровотечения, кроподтеки и другие)

  • другие кровотечения (включая носовые, пост-абортные кровотечения и гематурия)

Часто (> 1/100, < 1/10)

  • нейтропения 3 степени (˂1000-500/мм3) и 4 степени (˂500 /мм3)

  • тромбоцитопения 3 степени (˂50.000-25.000/мм3) и 4 степени (˂25.000 /мм3)

  • метеоризм

  • повышение АЛТ 3 степени (˃5-20 х ВГН*)

  • опоясывающий герпес

  • внутричерепные кровотечения

  • желудочно-кишечные кровотечения

  • другие кровотечения (включая носовые, пост-абортные кровотечения и гематурия)

Нечасто (≥1/1,000, <1/100)

  • туберкулез

* = верхняя граница нормы

Побочные действия у пациентов с истинной полицитемией

Очень часто (> 1/10)

  • головокружение

  • артериальная гипертензия

  • кровоподтеки

  • тромбоцитопения любой степени

  • нейтропения любой степени

  • гиперхолестеринемия 1 и 2 степени

  • гипертриглицеридемия 1 степени

  • повышение АЛТ, АСТ любой степени

  • кровотечения (любые кровотечения включая внутричерепные, желудочно-кишечные кровотечения, кроподтеки и другие)

  • другие кровотечения (включая носовые, пост-абортные кровотечения и гематурия)

Часто (> 1/100, < 1/10)

  • увеличение веса

  • запор

  • инфекции мочевых путей

  • тромбоцитопения 3 степени (˂50.000-25.000/мм3) и 4 степени (˂25.000 /мм3)

  • опоясывающий герпес

Нечасто (≥1/1,000, <1/100)

  • туберкулез

  • анемия, в т.ч. анемия 3 степени (˂8,0-6,5 г/дл), 4 степени (˂6,5 г/дл) и анемия любой степени

  • тромбоцитопения 4 степени (˂25.000 /мм3)

  • повышение АЛТ 3 степени (˃5-20 х ВГН*)

* = верхняя граница нормы

При прекращении терапии пациенты могут отмечать возвращение симптомов миелофиброза, включая: утомляемость, боль в костях, лихорадочное состояние, зуд, ночные приливы, симптоматическая спленомегалия и потеря веса. В клинических исследованиях общий счет симптомов для симптомов миелофиброза постепенно вернулся к исходному уровню в течение 7 дней после прекращения приема доз.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Анемия

В клиническом исследовании III фазы, среднее время первого появления 2 степени CTCAE или более высокого уровня анемии составил 1,5 месяца. Один пациент в ходе клинических исследований (0,3%) прекратил лечение вследствие развития анемии.

У пациентов, получавших препарат Джакави®, в среднем, снижение гемоглобина достигало максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12 неделе терапии. В дальнейшем уровень гемоглобина постепенно повышался и сохранялся на уровне на 10 г/л ниже исходного (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась у пациентов, независимо от того, получали ли они гемотрансфузии во время терапии.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (COMFORT-I), у 60,6% пациентов, принимавших препарат Джакави® и 37,7% пациентов, принимавших плацебо проводилось переливание эритроцитов в течение рандомизированного лечения. В исследовании COMFORT-II, частота переливания эритроцитов составляла 53,4% в группе, принимавшей препарат Джакави® и 41,1% в группе пациентов, которые получали лучшую доступную терапию (ЛДТ). В течение рандомизированного периода в базовых исследованиях, анемия возникала реже у пациентов с истинной полицитемией (43,6%) против 82,4% пациентов с миелофиброзом. В группе пациентов с истинной полицитемией, нежелательные явления 3 и 4 степени CTCAE были зарегистрированы у 1,8%, в то время как у пациентов с миелофиброзом, частота неблагоприятных явлений составляла 42,5%.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 8 неделе терапии. Тромбоцитопения была в целом обратима при снижении дозы или прерывании лечения. Уровень тромбоцитов восстанавливался до значений более 50.000/мм3 в течение 14 дней. Трансфузии концентратов тромбоцитов применялись у 4,5% пациентов, получавших препарат Джакави®, и у 5,8% пациентов, в контрольной группе. В клинических исследованиях прекращение лечения вследствие развития тромбоцитопении наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших препарат Джакави®, и у 0,9% пациентов, получавших контрольный режим терапии. Пациенты с количеством тромбоцитов от 100.000/мм3 до 200.000/мм3 перед началом принятия препарата Джакави® имели более высокую частоту тромбоцитопении 3 или 4 степени по сравнению с пациентами, количество тромбоцитов которых составляет >200.000/мм3 (64,2% против 35,4%).

В течение рандомизированного периода в базовых исследованиях, количество случаев тромбоцитопении было меньше у пациентов с истинной полицитемией (24,5%), по сравнению с пациентами с миелофиброзом (69,8%). Частота появления тромбоцитопении тяжелой степени (например, 3 и 4 степени CTCAE) была ниже у пациентов с истинной полицитемией (5,5%), чем у пациентов с миелофиброзом.

Нейтропения

В клинических исследованиях фазы III, нейтропения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 12 неделе терапии. Задержка введения очередной дозы или снижение дозы вследствие развития нейтропении наблюдались у 1% пациентов, и у 0,3% пациентов было прекращено лечение вследствие развития нейтропении.

В период рандомизации основных исследований у пациентов с истинной полицитемией нейтропения наблюдалась в 2 случаях (1,8%), из которых у одного пациента отмечалась нейтропения 4 степени по CTCAE.

Кровотечения

На 3 этапе базовых исследований случаи кровотечения при миелофиброзе (включая внутричерепные и желудочно-кишечные кровоподтеки и прочие случаи кровотечения) наблюдались среди 32,6% пациентов, принимавших препарат Джакави®, и 23,2% пациентов, проходивших стандартное лечение (плацебо или лучшая доступная терапия). Частота случаев 3-4 степени была аналогична той, которая наблюдалась среди пациентов, принимавших препарат Джакави® или проходивших стандартное лечение (4,7 % против 3,1 %). Сообщается, что у большинства пациентов со случаями кровотечения во время лечения имелись кровоподтеки (65.3 %).

Сообщается, что чаще всего случаи наличия кровоподтеков наблюдались у пациентов, принимавших препарат Джакави®, по сравнению с пациентами, проходивших стандартное лечение (21,3 % против 11,6 %). Случаи внутричерепного кровотечения наблюдались у 1 % пациентов, принимавших препарат Джакави®, и у 0,9 % пациентов, проходивших стандартное лечение. Случаи желудочно-кишечного кровотечения наблюдались у 5,0 % пациентов, принимавших препарат Джакави®, и у 3,1% пациентов, проходивших стандартное лечение. Другие случаи кровотечения (включая такие случаи, как носовое кровотечение, геморрагия после прохождения процедур и гематурия) были обнаружены у 13,3 % пациентов, принимавших препарат Джакави®, и 10,3 % пациентов, проходивших стандартное лечение.

В период рандомизации базового исследования пациентов с истинной полицитемией случаи кровотечения (включая внутричерепные и желудочно-кишечные кровоподтеки и прочие случаи кровотечения) наблюдались среди 20 % пациентов, принимавших препарат Джакави®, и 15,3 % пациентов, проходивших лучшую доступную терапию. В группах пациентов, принимавших препарат Джакави® и проходивших наиболее доступную терапию наблюдалась схожая частотность случаев наличия кровоподтеков (10,9 % против 8,1 %). Среди пациентов, принимавших препарат Джакави® не было обнаружено случаев внутричерепного или желудочно-кишечного кровотечения. У одного пациента, принимавшего препарат Джакави® случилось кровотечение 3 степени (кровотечение после прохождения процедуры); данные о случаях кровотечения 4 степени отсутствуют.

Другие случаи кровотечения (включая такие случаи, как носовое кровотечение, геморрагия после прохождения процедур и кровоточивость десен) были отмечены среди 11,8 % пациентов, принимавших препарат Джакави®, и 6,3 % пациентов, проходивших наиболее доступную терапию.

Инфекции мочевыводящих путей

В клинических исследованиях инфекции мочевыводящих путей 3 и 4 степени тяжести наблюдались у 1% пациентов. Уросепсис - у 1% пациентов, инфекции почек - у 1 пациента. В период рандомизации основных исследований один случай (0,9%) инфекции мочеполовых путей 3-4 степени был отмечен среди пациентов с истинной полицитемией. Опоясывающий герпес

Уровень частоты случаев опоясывающего герпеса у пациентов с миелофиброзом 4,0%.

Повышение систолического артериального давления

На 3 этапе базовых клинических исследований среди пациентов с миелофиброзом увеличение систолического артериального давления на 20 мм рт. ст. или выше исходной отметки было отмечено у 31,5 % пациентов, посетивших врача минимум один раз, по сравнению с 19,5 % пациентов в контрольной группе. В группе COMFORT-I (пациенты с миелофиброзом) среднее увеличение систолического артериального давления от исходной отметки составило 0-2 мм рт. ст. среди пациентов, принимавших препарат Джакави®, в то время как в группе пациентов, принимавших плацебо, наблюдается снижение давления на 2-5 мм рт. ст. В группе COMFORT-II средние значения показали небольшую разницу между пациентами с миелофиброзом, принимавшими руксолитиниб, и пациентами в контрольной группе.

За произвольно взятый период базового исследования пациентов с истинной полицитемией, среднее значение систолического артериального давления увеличилось на 0,65 мм рт. ст. среди пациентов, принимавших препарат Джакави®, в то время как в группе пациентов, проходивших лучшую доступную терапию, отмечено снижение давления на 2 мм рт. ст.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к активной субстанции или к любому из вспомогательных веществ

  • беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействия, обуславливающие снижение дозы

Сильные ингибиторы CYP3A4: у здоровых добровольцев, принимавших сильный ингибитор CYP3A4 кетоконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней, значение AUC препарата Джакави® увеличилось на 91%, а период полувыведения удлинился с 3,7 до 6 часов.

При применении препарата Джакави® с сильными ингибиторами CYP3A4 суммарную суточную дозу препарата Джакави® следует снизить примерно на 50%.

Пациентов следует тщательно контролировать на предмет цитопении, а титрование доз следует осуществлять с учетом безопасности и эффективности.

Прочие взаимодействия, подлежащие рассмотрению

Легкие и умеренные ингибиторы CYP3A4: у здоровых добровольцев, принимавших умеренный ингибитор CYP3A4 эритромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней, отмечалось 27% повышение AUC препарата Джакави®.

Коррекция дозы не требуется при комбинированном применении препарата Джакави® с легкими и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином). Пациентов следует тщательно контролировать на предмет цитопении при назначении терапии умеренными ингибиторами CYP3A4.

Двухкомпонентные умеренные ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4 (напр. флуконазол): На основании компьютерного моделирования прогнозировалось увеличение AUC руксолитиниба в 2,9 раза и 4,3 раза при совместном введении 200 мг или 400 мг флуконазола, соответственно. Снижение дозы на 50% должно быть предусмотрено при использовании лекарственных препаратов, которые являются двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Рекомендуется избегать сопутствующего применения Джакави® с флуконазолом в дозировке свыше 200 мг в день.

Индукторы CYP3A4: при назначении индукторов CYP3A4 коррекция дозы не требуется. Возможно рассмотрение постепенного повышения дозы препарата Джакави® при снижении эффективности терапии во время применения индукторов CYP3A.

У здоровых добровольцев, получавших сильный индуктор CYP3A4 рифампицин в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней, отмечалось снижение значения AUC препарата Джакави® на 71% после принятия однократной дозы и сокращение периода полувыведения с 3,3 до 1,7 часа. Относительное количество активных метаболитов по отношению к исходному веществу повысилось.

Р-гликопротеин и другие транспортеры: коррекция дозы при комбинированном применении препарата Джакави® с веществами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими транспортерами, не требуется.

Субстраты CYP3A4: исследование здоровых пациентов показало, что препарат Джакави® не имел клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с мидазоламом (субстратом СYP3A4).

Пероральные контрацептивы: исследование здоровых пациентов показало, что препарат Джакави® не воздействует на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Поэтому не ожидается, что контрацептивная эффективность данного сочетания будет поставлена под угрозу совместным принятием руксолитиниба.

Особые указания

Лечение препаратом Джакави® может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави® необходимо провести общий анализ крови.

Пациенты с низким количеством тромбоцитов (<200.000/мм3) в начале терапии имеют более высокую вероятность развития тромбоцитопении во время терапии препаратом Джакави®. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема препарата Джакави®. Тем не менее, в некоторых случаях, могут потребоваться трансфузии концентратов тромбоцитов.

При развитии анемии у пациентов может потребоваться также переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо рассмотреть коррекцию дозы либо о прекращении применения препарата Джакави®.

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <500/мм3), в целом, обратима и корректируется временным прекращением приема препарата Джакави®.

Общий анализ крови необходимо контролировать по клиническим показаниям, а корректировку дозы проводить по мере необходимости.

Инфекции

Перед назначением препарата Джакави® следует оценить наличие и риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. У пациентов, принимавших препарат Джакави® при миелофиброзе, отмечался туберкулез. Необходимо уделять внимание вероятности латентного или активного туберкулеза. Терапия препаратом Джакави® не должна начинаться до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Врач должен вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат Джакави® на предмет развития симптомов инфекции, и в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.

Сообщалось о случаях увеличения вирусной нагрузки гепатита B (титр HBV-ДНК) с и без сопутствующего увеличения показателей аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы у пациентов с хроническими вирусными гепатитами B, принимающих Джакави®. Воздействие Джакави® на вирусную репликацию у пациентов с хронической формой вирусного гепатита B не известно. Пациенты с хроническим вирусным гепатитом B должны наблюдаться и контролироваться в соответствии с клиническими рекомендациями.

Опоясывающий герпес

Перед назначением препарата Джакави® врач должен обучить пациентов своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) отмечалась при терапии миелофиброза с применением руксолитиниба. Врачи должны быть особо бдительны к появлению психоневрологических симптомов, указывающих на ПМЛ.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

Случаи немеланомного рака кожи включая базалиому, плоскоклеточный рак и клеточную карциному Меркеля были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Джакави®. Большинство из этих пациентов имели историю длительного лечения гидроксимочевиной и предшествовавших НМРК или предраковых поражений кожи. Не было установлено причинно-следственной связи с руксолитинибом. Для пациентов, которые находятся в группе повышенного риска развития рака кожи, рекомендуется периодическое исследование кожи.

Пациенты с нарушением функции почек

Начальную дозу препарата Джакави® необходимо снизить для пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Для лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, начальная доза должна базироваться на основании количества тромбоцитов тогда как для рекомендуемая начальная доза для пациентов с истинной полицитемией составляет 10 мг, однократно. Последующие дозы препарата, для пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией следует принимать в дни проведения диализа после завершения каждой процедуры гемодиализа. Дополнительные изменения в режиме дозирования препарата следует проводить на фоне тщательного контроля безопасности и эффективности применения препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

Начальную дозу препарата Джакави® следует снизить для пациентов с нарушением функции печени. Дальнейшие изменения доз препарата необходимо проводить с учетом безопасности и эффективности его применения.

Взаимодействия

При применении препарата Джакави® с мощными ингибиторами CYP ЗА4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2С9 и CYPЗА4 (например, флуконазолом) стандартную дозу препарата Джакави® следует снизить на 50%.

Синдром отмены

После отмены терапии ожидается возвращение симптомов, связанных с миелофиброзом.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Джакави® у детей младше 18 лет не установлена.

Беременность и период лактации

Женщинам детородного возраста необходимо принимать меры предосторожности для предотвращения беременности во время терапии. В случае беременности необходимо провести индивидуальную оценку риск/пользы с тщательной консультацией относительно потенциального риска для плода.

Адекватных и контролируемых исследований препарата Джакави® у беременных женщин не проводилось.

Руксолитиниб не проявил тератогенного действия у крыс и кроликов в исследованиях внутриутробного развития плода. Эмбриотоксичность и фетотоксичность руксолитиниба отмечена у крыс (повышение постимплантационной гибели плода и снижение фетального веса).

Потенциальный риск для человека не известен. Не рекомендуется применять препарат Джакави® во время беременности.

Женщины, принимающие препарат, не должны кормить грудью.

У лактирующих крыс руксолитиниб и/или его метаболиты выделялись в грудное молоко с концентрацией, превышающей в 13 раз материнскую плазменную концентрацию. Неизвестно, выделяется ли препарат Джакави® в грудное молоко человека.

Фертильность

Данные о влиянии руксолитиниба на фертильность у человека отсутствует. В исследованиях на животных влияние на фертильность или репродуктивный потенциал особей мужского и женского полов не обнаружено. В пре- и постнатальном исследовании у крыс фертильность у первого поколения потомства также не была подвержена влиянию.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами

Исследования влияния препарата на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Джакави® (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Передозировка

Симптомы: применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.

Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ не способствует ускорению выведения руксолитиниба из организма. Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из прозрачной бесцветной ламинированной пластиковой пленки поливинилхлоридной/полихлортрифторэтиленовой и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 4 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Препарат не следует использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Адрес организации, принимающей претензии от потребителя по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

EU SPC от 02.06.2015 (2015-PSB/GLC-0744-s от 06.05.2015)

Прикрепленные файлы

580676491477976421_ru.doc 156 кб
084040211477977674_kz.doc 172 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники