Войти

Гратециано Софосбувир

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Производитель: Европеан Египтен Фармасьютикалс Инд.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Софосбувир
Номер регистрации: РК-ЛС-5№022703
Дата регистрации: 20.01.2017 - 20.01.2022
Предельная цена: 4 424 KZT

Инструкция

Торговое название

Гратециано

Международное непатентованное название

Софосбувир

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество: софосбувир – 400 мг

вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

оболочка: opadry 85F 92259 желтый, спирт поливиниловый, частично гидролизованный (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол/ полиэтиленгликоль 4000 (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид желтый (Е 172)

Описание

Таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты. Противовирусные препараты другие. Противовирусные препараты прочие. Софосбувир.

Код АТХ J05AX15

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Софосбувир – нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита.

Всасывание

После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация ( Сmax ) в плазме крови достигалась через 0,5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 ВГС, значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии была равна 1010 нг*час/мл и 7200 нг*час/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раз, при этом наблюдалось незначительное влияние на Сmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1В1 или 1ВЗ. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3, или переносчик органических катионов (ОСТ) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2), гликопротеина Р, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка-переносчика МАТЕ1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг [14С] -софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (H1NT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован , и не обладает активностью против HCV in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После однократного, перорального приема 400 мг [14С] - софосбувира, системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и >90%, соответственно, от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение

После однократного перорального приема 400 мг [14С] - софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов, соответственно.

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорционален дозе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не установлены.

Пожилые пациенты

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет , возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) . В рамках клинического исследования (КИ) частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Пол и раса

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Почечная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина КК, >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC o – inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC o-infнеактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC o –inf Софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC o-inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают как минимум 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести не требуется изменения дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, a AUC0-24неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пан -генотипическим ингибитором РНК - зависимой РНК - полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов lb, 2а, 3а и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50 % ингибицию (IC50), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕC50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов la, lb, 2а, За и 4а  составили  0,04,  0,11,  0,05,  0,05 и 0,04 мкмоль соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа lb, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014 - 0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС50 ± SD софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5Bиз клинических изолятов, составило 0,068 ± 0,024 мкмоль для генотипа 1а; 0,11 ± 0,029 мкмоль для генотипа lb ; 0,035 ± 0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085 ± 0,034 мкмоль для генотипа За. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречающихся генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток

Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282Tв NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (lb, 2а, 2b, За, 4а, 5а и 6а). Сайт - направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282Tв репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов lb, 2а, За и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения

При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282T) и эффективностью лечения.

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру. были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320Fв гене полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B, ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A.

Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Показания к применению

Лечение хронического вирусного гепатита С в составе противовирусной комбинированной терапии у взрослых.

Способ применения и дозы

Принимать внутрь по одной таблетке Гратециано 400 мг один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетку нельзя разжевывать или разламывать, имеет горький вкус.

Если опоздание в приеме препарата составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата.

Если опоздание в приеме препарата составило более 18 часов, пациенту следует подождать и осуществить прием следующей таблетки в обычное время.

Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема препарата, необходимо принять еще одну дозу.

Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема препарата, нет необходимости в приеме еще одной дозы (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов).

Препарат Гратециано должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами. Монотерапия препаратом не рекомендуется.

Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Гратециано, и длительность комбинированной терапии представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Гратециано, и длительность комбинированной терапии

Группа пациентов*

Лечение

Длительность лечения

Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 или 6

 

 Гратециано +рибавирин + пэгинтерферон альфа

12 недельa,б

Гратециано+ рибавирин

 Только для применения у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии пэгинтерфероном альфа

24 недели

 Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2

 Гратециано + рибавирин

12 недельб

Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3

 Гратециано + рибавирин + пэгинтерферон альфа

12 недельб

Гратециано + рибавирин

24 недели

Пациенты с хроническим гепатитом С, ожидающие трансплантацию печени

Гратециано + рибавирин

До трансплантации печенис

*Включая пациентов одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

a.   Для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом Гратециано, рибавирином и пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания»),

b.   Следует учитывать возможное продление терапии более 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на терапию на основе интерферона (например, распространенный фиброз/ цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС аллели гена IL28R, предшествующий нулевой ответ на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином).

c.   Смотрите ниже раздел «Специальные группы пациентов», подпункт «Пациенты, ожидающие трансплантации печени».

 Доза рибавирина в комбинации с препаратом Гратециано определяется, исходя из массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг и >75 кг = 1200 мг), а препарат принимается внутрь во время еды в два приема.

Данные о совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита С смотрите в разделе «Лекарственные взаимодействия ».

Коррекция дозы

Не рекомендуется снижать дозу препарата.

Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа, и у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с пэгинтерфероном альфа, то дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием.

Если у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если приемлемо, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится её тяжесть. В Таблице 2 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене, с учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно - сосудистой системы пациента.

Таблица 2: Рекомендации по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с софосбувиром.

Лабораторные показатели

Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки если:

Отменить прием рибавирина если:

Концентрация гемоглобина у пациентов, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями

<10 г/дл

<8.5 г/дл

Концентрация гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе в стабильном состоянии

снижение концентрации гемоглобина на >2 г/дл в течение любых 4 недель терапии

<12 г/дл, несмотря на применение препарата в течение 4 недель в пониженной дозе

После отмены приема рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов, можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сутки, а далее увеличить дозу до 800 мг/сутки. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной дозы (1000 мг - 1200 мг в сутки).

Прекращение приёма препарата

Если прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся в комбинации с препаратом Гратециано, то следует отменить и терапию препаратом Гратециано.

Специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуется корректировка назначенной дозы у пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность

Не требуется корректировка дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести. Безопасность и соответствующая доза софосбувира не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина КК <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Печёночная недостаточность

Не требуется корректировка назначенной дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А , В или С по шкале Чайлд-Туркот-Пью). Безопасность и эффективность препарата у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлена.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

При определении длительности применения препарата у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения пользы - риска для конкретного пациента.

Пациенты, не достигшие совершеннолетия

Препарат не применяется детьми и подростками младше 18 лет.

Побочные действия

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (HЛP), которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований (КИ), соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа.

Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% пациентов, получавших софосбувир+рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир +пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель.

Изучали, в основном софосбувир в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Смотрите таблицу 3 ниже:

Частота

Сочетание софосбувир + рибавирин

Сочетание софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Часто

1/100 , <1/10

назофарингит

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто

≥1/10

снижение концентрации гемоглобина

анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов

Часто

1/100 , <1/10

анемия

 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто

≥1/10

 

снижение аппетита

Часто

1/100 , <1/10

 

снижение массы тела

Нарушения психики:

Очень часто

≥1/10

бессонница

бессонница

Часто

1/100 , <1/10

депрессия

депрессия, беспокойство, возбуждение

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто

≥1/10

головная боль

головокружение, головная боль

Часто

1/100 ,<1/10

нарушение внимания

мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания

Нарушения со стороны органа зрения:

Часто

1/100 до <1/10

 

неясное зрение

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень часто

≥1/10

 

отдышка, кашель

Часто

1/100 , <1/10

отдышка, отдышка при физической нагрузке, кашель

отдышка при физической нагрузке

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта :

Очень часто

≥1/10

тошнота

диарея, тошнота, рвота

Часто

1/100 , <1/10

дискомфорт в животе, запор, диспепсия

запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень часто

≥1/10

повышение концентрации билирубина в крови

Повышение концентрации билирубина в крови

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто

≥1/10

 

сыпь, зуд

Часто

1/100 , <1/10

алопеция, сухость кожи, зуд

алопеция, сухость кожи

Нарушения со стороны скелетно – мышечной системы и соединительной ткани:

Очень часто

≥1/10

 

артралгия, миалгия

Часто

1/100 , <1/10

артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия

боль в спине, мышечные спазмы

Системные нарушения и осложнения в месте введения:

Очень часто

≥1/10

утомляемость, раздражительность

озноб, усталость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка

Часто

1/100 , <1/10

гипертермия, астения

боль в груди, астения

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата

  • несоблюдение контрацепции в период лечения

  • беременность и период лактации

  • детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной категории пациентов)

  • почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной категории пациентов в связи с повышенной концентрацией (до 20 раз) основного метаболита софосбувира)

  • сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют достаточные данные о применении софосбувира у данной категории пациентов, а также в связи с сообщениями о реактивации ХГВ после терапии противовирусными препаратами прямого действия)

  • декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлены у данной категории пациентов)

  • у пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин)

С осторожностью

  • у пациентов, получающих комбинацию софосбувира и даклатасвира на фоне сопутствующей терапии амиодароном (пациенты должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца с рекомендацией незамедлительно обратиться за неотложной медицинской помощью, если они испытывают их)

  • у пациентов с генотипами 1, 4, 5, 6, ранее получавших противовирусную терапию, особенно при наличии одного или нескольких факторов, определяющих низкий уровень ответа на лечение интерфероном (выраженный фиброз/цирроз печени, высокая исходная вирусная нагрузка, негроидная раса, наличие не-СС генотипа IL28B)

  • у пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепривир)

При применении препарата Гратециано в комбинации с другими лекарственными средствами до начала терапии следует изучить инструкции по применению этих лекарственных средств для получения дополнительной информации о противопоказаниях.

Лекарственные взаимодействия

Софосбувир является субстратом транспортера Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) не является таковым. Лекарственные препараты, мощные индукторы P-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут снижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к уменьшению терапевтической эффективности софосбувира, поэтому не следует их применять одновременно с препаратом Гратециано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Совместное применение препарата Гратециано с лекарственными средствами, которые ингибируют P-гликопротеины и/или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-331007). Таким образом, Гратециано можно применять одновременно с ингибиторами P-гликопротеина и/или BCRP.

Софосбувир и неактивные метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих транспортеров.

Внутриклеточная активация метаболизма cофосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.

Другие взаимодействия

В Таблице 4 приведена информация о лекарственном взаимодействии cофосбувира с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% - доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен "↔", увеличен "↑", или уменьшен "↓" по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.

Таблица 4. Взаимодействия между софосбувиром и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)

Влияние на концентра-ции препарата. Среднее отношение (90%-довери-тельный интервал) для AUC, Cmax, Cmina,b

Рекомендация относительно совместного применения с препаратом Гратециано

АНАЛЕПТИКИ

модафинил

Взаимодействие не изучено.

Ожидание:

↓ софосбувир

GS-331007

Cовместный прием с модафинилом как ожидается, может снизить концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтического эффекта. Совместный прием не рекомендуется.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

карбамазепин

фенитоин

фенобарбитал

окскарбазепин

Взаимодействие не изучено.

Ожидание:

↓ софосбувир

GS-331007

Совместный прием с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином как ожидается, может снизить концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтического эффекта .

Не должен применяться вместе с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином, которые являются мощными кишечными стимуляторами P-гликопротеина.

ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

рифабутин

рифампицин

рифапентин

Взаимодействие не изучено.

Ожидание:

↓ софосбувир

GS-331007

Совместный прием с рифабутином или рифампицином снижает концентрацию софосбувира, как ожидается, может снизить терапевтический эффект. Совместный прием не рекомендуется.

Не рекомендуется применять вместе с рифампицином, мощным кишечным стимулятором P-гликопротеина).

ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

зверобой продырявленный

(Hypericum perforatum)

Взаимодействие не изучено.

Ожидание:

↓ софосбувир

GS-331007

Гратециано не должен применяться со зверобоем продырявленным, который является мощным кишечным стимулятором P-гликопротеина.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

метадонf

(Поддерживающая терапия метадоном [от 30 до 130 мг/день])

 R-метадон

Cmax 0.99 (0.85, 1.16)

↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21)

Cmin 0.94 (0.77, 1.14)

S-метадон

Cmax 0.95 (0.79, 1.13)

↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17)

Cmin 0.95 (0.74, 1.22)

софосбувир

Cmax 0.95c (0.68, 1.33)

AUC 1.30c (1.00, 1.69)

Cmin (NA)

GS-331007

Cmax 0.73c (0.65, 0.83)

AUC 1.04c (0.89, 1.22)

Cmin (NA)

 Не требуется регулирование дозы софосбувира или метадона при комбинированном лечении софосбувиром и метадоном.

ИММУНОСУПРЕССОРЫ

циклоспоринe

(600 мг одноразовая доза)

e.    Граница биоэквивалентности 80-125%;

 циклоспорин

Cmax 1.06 (0.94, 1.18)

AUC 0.98 (0.85, 1.14)

Cmin (NA)

софосбувир

Cmax 2.54 (1.87, 3.45)

AUC 4.53 (3.26, 6.30)

Cmin (NA)

GS-331007

Cmax 0.60 (0.53, 0.69)

↔ AUC 1.04 (0.90, 1.20)

Cmin (NA)

Не требуется регулирование дозы софосбувира или циклоспорина при комбинированном лечении софосбувиром и циклоспорином.

такролимусe

(5 мг одноразовая доза)

 такролимус

Cmax 0.73 (0.59, 0.90)

↔ AUC 1.09 (0.84, 1.40)

Cmin (NA)

софосбувир

Cmax 0.97 (0.65, 1.43)

↑ AUC 1.13 (0.81, 1.57)

Cmin (NA)

GS-331007

Cmax 0.97 (0.83, 1.14)

↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13)

Cmin (NA)

 Не требуется регулирование дозы софосбувира или такролимуса при комбинированном лечении софосбувиром и такролимусом.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ : ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ

эфавиренцf

(600 мг одноразовая доза)d

 эфавиренц

 ↔ Cmax 0.95 (0.85, 1.06)

↔ AUC 0.96 (0.91, 1.03)

Cmin 0.96 (0.93, 0.98)

софосбувир

Cmax 0.81 (0.60, 1.10)

↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16)

Cmin (NA)

GS-331007

Cmax 0.77 (0.70, 0.84)

↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92)

Cmin (NA)

 Не требуется регулирование дозы софосбувира или эфавиренца при комбинированном лечении софосбувиром и эфавиренцом.

эмтрицитабинf

(200 мг одноразовая доза)d

 эмтрицитабин

 ↔ Cmax 0.97 (0.88, 1.07)

↔ AUC 0.99 (0.94, 1.05)

Cmin 1.04 (0.98, 1.11)

Софосбувир

Cmax 0.81 (0.60, 1.10)

↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16)

Cmin (NA)

GS-331007

Cmax 0.77 (0.70, 0.84)

↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92)

Cmin (NA)

 Не требуется регулирование дозы софосбувира или эмтрицитабина при комбинированном лечении софосбувиром и эмтрицитабином.

тенофовира дизопроксил фумаратf

(300 мг одноразовая доза)d

 тенофовир

 ↑ Cmax 1.25 (1.08, 1.45)

↔ AUC 0.98 (0.91, 1.05)

Cmin 0.99 (0.91, 1.07)

софосбувир

Cmax 0.81 (0.60, 1.10)

↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16)

Cmin (NA)

GS-331007

Cmax 0.77 (0.70, 0.84)

↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92)

Cmin (NA)

 Не требуется регулирование дозы софосбувира или тенофовира дизопроксил фумарата при комбинированном лечении софосбувиром и тенофовира дизопроксил фумаратом.

рилпивиринf

(25 мг одноразовая доза)

 рилпивирин

Cmax 1.05 (0.97, 1.15)

↔ AUC 1.06 (1.02, 1.09)

Cmin 0.99 (0.94, 1.04)

софосбувир

Cmax 1.21 (0.90, 1.62)

↔ AUC 1.09 (0.94, 1.27)

Cmin (NA)

GS-331007

Cmax 1.06 (0.99, 1.14)

↔ AUC 1.01 (0.97, 1.04)

Cmin (NA)

 Не требуется регулирование дозы софосбувира или тилпивирина при комбинированном лечении софосбувиром и рилпивирином.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ : ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ

дарунавир усиленный ритонавиромf

(800/100 мг одноразовая доза)

дарунавир

Cmax 0.97 (0.94, 1.01)

AUC 0.97 (0.94, 1.00)

Cmin 0.86 (0.78, 0.96)

софосбувир

Cmax 1.45 (1.10, 1.92)

↑ AUC 1.34 (1.12, 1.59)

Cmin (NA)

GS-331007

Cmax 0.97 (0.90, 1.05)

↔ AUC 1.24 (1.18, 1.30)

Cmin (NA)

Не требуется регулирование дозы софосбувира или дарунавира, усиленного ритонавиром при комбинированном лечении софосбувиром и дарунавиром, усиленного ритонавиром.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ

ралтегравирf

(400 мг дважды в день)

 ралтегравир

Cmax 0.57 (0.44, 0.75)

↓ AUC 0.73 (0.59, 0.91)

Cmin 0.95 (0.81, 1.12)

софосбувир

Cmax 0.87 (0.71, 1.08)

↔ AUC 0.95 (0.82, 1.09)

Cmin (NA)

GS-331007

Cmax 1.09 (0.99, 1.20)

↔ AUC 1.03 (0.97, 1.08)

Cmin (NA)

 Не требуется регулирование дозы софосбувира или ралтегравира при комбинированном лечении софосбувиром и ралтегравиром.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

норгестимат /этинилэстрадиол

норэлгестромин

Cmax 1.06 (0.93, 1.22)

↔ AUC 1.05 (0.92, 1.20)

Cmin (NA)

норгестрел

Cmax 1.18 (0.99, 1.41)

↔ AUC 1.19 (0.98, 1.44)

Cmin (NA)

этинилэстрадиол

Cmax 1.14 (0.96, 1.36)

↔ AUC 1.08 (0.93, 1.25)

Cmin (NA)

Не требуется регулирование дозы софосбувира или норгестимата/ этинилэстрадиола при комбинированном лечении софосбувиром и норгестиматом/этинилэстрадиолом.

NA = отсутствует/не применимо

a.      Среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики препарата, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/без одновременно применяемого препарата. Отсутствие эффекта = 1.00;

b.   Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах;

c.   Сравнение на основе исторического контроля;

d.   Применялся эфавиренз+эмтрицитабин+тенофовир;

e.    Граница биоэквивалентности 80-125%;

f.    Граница эквивалентности 70-143%.

Особые указания

Общие

Препарат Гратециано не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации, препарат Гратециано также должен быть отменен. Перед началом применения препарата следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместного применения с действующими веществами других лекарственных препаратов.

Брадикардия и блокада сердца

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной реакции не установлен.

В клинических исследованиях комбинации софосбувира и противовирусных препаратов прямого действия сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии.

В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения софосбувиром и даклатасвиром. У пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно проводить мониторинг в течение 48 часов в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.

При необходимости начать комбинированную терапию с софосбувиром и даклатасвиром пациентам, принимавшим ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, так как амиодарон имеет длительный период полувыведения.

Все пациенты, принимающие софосбувир и даклатасвир вместе с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение

Не проводилось клинического исследования (КИ) софосбувира у пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому, не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.

Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например, выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не СС аллели гена IL28B).

Лечение пациентов с ХГС 5 или 6 генотипа

Объем данных КИ в поддержку применения софосбувира у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.

Лечение пациентов с ХГС 1. 4. 5 и 6 генотипов без интерферона

Режимы терапии софосбувира без интерферона у пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном, и срочно нуждаются в лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С

Препарат следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения софосбувира , телапревира или боцепревира. Такая комбинация не рекомендуется.

Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина

Лекарственные препараты, которые являются мощными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин и фенитоин), могут существенно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность препарата. Такие лекарственные препараты не должны применяться в комплексной терапии.

Почечная недостаточность

Безопасность применения софосбувира не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина КК <30 мл/мин) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза препарата. При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа /рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин.

Пациенты с ко -инфекцией ВГС/ВГВ

Данные по применению софосбувира у пациентов с ко - инфекцией ВГС/ВГВ отсутствуют.

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

В период прохождения курса лечения, при комбинированном применении софосбувира с рибавирином или пэгинтерфероном альфа /рибавирином, необходимо применять эффективные средства контрацепции у женщин детородного возраста и у мужчин.

Беременность и период лактации

Не рекомендуется применять препарат во время беременности.

Неизвестно, выделяется ли софосбувир и его метаболиты через материнское молоко. Возникновение риска для новорожденных детей не может быть исключено. Таким образом, не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью.

Дети

Не рекомендуется применять препарат детям и подросткам до 18 лет.

Фертильность

Не существует данных о влиянии на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортными средствами и другими потенциально опасными механизмами

Софосбувир оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и на работу с другими потенциально опасными механизмами. Существуют редкие случаи возникновения слабости и нарушения внимания, головокружения и нечеткости зрения во время комбинированного лечения софосбувиром в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Передозировка

Специфический антидот для софосбувира отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности. Лечение при передозировке софосбувиром включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций организма и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от принятой дозы препарата.

Форма выпуска и упаковка

По 28 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности с осушителем, запечатанный алюминиевой мембраной, с закручивающейся крышкой из полиэтилена высокой плотности.

По одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить сухом месте при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Упаковщик

EUROPEAN EGYPTIAN PHARM. IND.

Эль Амрия , Александрия, Египет

25 км Пустынной Трассы Александрия - Каир

тел/факс: +2034701001, +2034701003

Владелец регистрационного удостоверения

EUROPEAN EGYPTIAN PHARM. IND.

Эль Амрия , Александрия, Египет

25 км Пустынной Трассы Александрия – Каир

тел/факс: +2034701001, +2034701003

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

ТОО « ИнтерФармасьютикал»

г. Алматы, микр-он Ерменсай , ул . Университетская 1 А ,

тел/факс: 8 (7272) 60 97 73

адрес электронной почты: mshe03@gmail.com

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории РК, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО « ИнтерФармасьютикал»

г. Алматы, микр-он Ерменсай , ул . Университетская 1 А ,

тел: 8 (7272) 60 97 73

адрес электронной почты: mshe03@gmail.com

Прикрепленные файлы

175357421498795357_ru.doc 234.5 кб
305458721498795889_kz.doc 290.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники