Войти

Випдомет™ (12.5 мг/500 мг) Алоглиптин

Производитель: Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед., Осака Плант
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Метформин и алоглиптин
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№021166
Дата регистрации: 05.03.2015 - 05.03.2020

Инструкция

Торговое название

Випдомет™

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 12,5/500 мг и 12,5/1000 мг

Состав

Одна таблетка 12,5/500 мг содержит

активные вещества: алоглиптина бензоата 17 мг (в пересчете на алоглиптина 12,5 мг) и метформина гидрохлорид 500 мг

вспомогательные вещества: Ядро: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат, вода очищенная*

состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910, тальк, титана диоксид, железа оксид желтый

Одна таблетка 12,5/1000 мг содержит

активные вещества: алоглиптина бензоата 17 мг (в пересчете на алоглиптина 12,5 мг) и метформина гидрохлорид 1000 мг

вспомогательные вещества: Ядро: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат, вода очищенная*

состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910, тальк, титана диоксид, железа оксид желтый

*- удаляется в процессе производства

Описание

Таблетки, покрытые оболочкой бледно-желтого цвета, продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью и надписью «12.5/ 500» на одной стороне и «322М» на другой стороне, длиной около 17.8 мм, толщиной около 8.6 мм (для дозировки 12.5 мг/500 мг);

Таблетки, покрытые оболочкой бледно-желтого цвета, продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью и надписью «12.5/ 1000» на одной стороне и «322М» на другой стороне, длиной около 22.3 мм, толщиной около 10.7 мм (для дозировки 12.5 мг/1000 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Комбинация сахароснижающих препаратов для приёма внутрь. Метформин и алоглиптин.

Код АТХ А10ВD13

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Алоглиптин и метформин:

По данным исследований по биоэквивалентности комбинированного препарата ВипдометТМ при приеме однократной дозы, значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) как алоглиптина, так и метформина, входящих в состав препарата, были биоэквивалентны алоглиптину 12,5 мг, одновременно применяемому с метформином HCl 500 или 1000 мг натощак. Прием препарата Випдомет™ вместе с пищей не приводил к изменению AUC алоглиптина и метформина. Тем не менее, при одновременном применении препарата с пищей средние значения Сmax в плазме крови алоглиптина и метформина уменьшились на 13% и 28% соответственно. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) алоглиптина в плазме после приема пищи не изменилось, а Tmax метформина увеличилось на 1,5 часа. Данные изменения клинически не значимы.

Алоглиптин:

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Так как при приеме алоглиптина вместе с пищей с высоким содержанием жира не было обнаружено влияния на AUC и Сmax, препарат может приниматься независимо от приема пищи.

Метформин:

Абсолютная биодоступность 500 мг метформина гидрохлорида натощак составляет приблизительно 50%-60%. Исследования с использованием однократной пероральной дозы метформина в форме таблеток 500-1500 мг и 850-2550 мг, показали, что при увеличении дозы дозопропорциональный эффект отсутствует, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, чем ускоренным выведением. Прием пищи снижает всасывание метформина, о чем свидетельствует уменьшение Сmax приблизительно на 40% и AUC на 25%, а также продление Tmax на 35 минут после однократного приема 850 мг метформина гидрохлорида. Клиническая значимость такого снижения неизвестна.

Распределение

Алоглиптин:

После однократного внутривенного введения 12,5 мг алоглиптина здоровым добровольцам объем распределения в терминальной фазе составил 417 л, что свидетельствует о хорошем распределении препарата в тканях. Связь с белками составляет 20%.

Метформин:

Фактический объем распределения (V/F) метформина после однократной пероральной дозы с немедленным высвобождением метформина HCl 850 мг, в среднем, составляет 654 ± 358 л. Связывание метформина с белками плазмы незначительное. Метформин проникает в эритроциты. При приеме стандартной клинической дозировки метформина по обычной схеме, стабильная концентрация метформина достигается в течение 24-48 часов и составляет менее 1мкг/мл. В ходе контролируемых клинических испытаний, результаты которых использовались в качестве обоснования для регистрации, максимальные плазменные концентрации метформина не превышали 5 мкг/мл, даже при его применении в максимальных дозах.

Метаболизм

Алоглиптин:

Алоглиптин не подвергается экстенсивному метаболизму в печени, в результате чего от 60% до 71% алоглиптина выводится в неизменном виде почками. После введения 14С-меченного алоглиптина внутрь были определены два второстепенных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M-I (˂1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, M-II (˂6% исходного вещества). M-I является активным метаболитом и ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), схожим по действию с алоглиптином; M-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам. Лабораторные исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6 и CYP3A4 способствуют ограниченному метаболизму алоглиптина.

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (> 99%). В условиях in vivo он или в небольших количествах или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается в терапевтических дозах.

Метформин:

Исследования с внутривенным введением однократной дозы метформина здоровым людям показали, что препарат экскретируется с мочой в неизмененном виде, не подвергается метаболическим превращениям в печени (метаболиты метформина у человека не обнаружены) и не выводится с желчью.

Выведение

Алоглиптин:

После приема 14С-меченного алоглиптина, 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% через кишечник, общее выведение принятой радиоактивной дозы составило 89%. Почечный клиренс алоглиптина (9,6 л/ч) свидетельствует о некоторой активной почечной канальцевой экскреции. Системный клиренс составил 14л/ч.

Метформин:

Почечный клиренс метформина в 3,5 раза превышает клиренс креатинина (КК), что свидетельствует о том, что канальцевая секреция метформина является основным путем элиминации препарата. После перорального приема метформина приблизительно 90% абсорбированного препарата элиминируется почечным путем в течение первых 24 ч, при этом период полувыведения препарата из плазмы составляет около 6,2 ч. В крови период полувыведения метформина составляет 17,6 ч, указывая на то, что эритроциты могут быть одним из компонентов распределения препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность

Алоглиптин и метформин:

Применение препарата ВипдометТМ у пациентов с нарушением функции почек увеличивает риск лактатацидоза.

Нарушение функции печени

Алоглиптин и метформин:

ВипдометТМ содержит метформин, а применение метформина у пациентов с нарушениями функции печени было связано с некоторыми случаями лактатацидоза.

Алоглиптин:

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC и Сmax алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8% соответственно по сравнению со здоровыми субъектами. Данные значения клинически не значимы. Пациенты с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучались.

Метформин:

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пол

Алоглиптин:

Пол не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина.

Метформин:

При проведении анализа на основании пола пациентов, фармакокинетические параметры метформина у здоровых субъектов и пациентов с сахарным диабетом 2 типа существенно не отличались. Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2, антигипергликемический эффект таблеток метформина был сопоставим у мужчин и женщин.

Пожилой возраст

Алоглиптин и метформин:

ВипдометТМ содержит метформин, который противопоказан пациентам с нарушениями функции почек. Вследствие сниженной функции почек у пожилых людей, необходимо определять клиренс креатинина перед началом терапии. Нельзя применять ВипдометТМ в случае, если показатели функции почек не находятся в диапазоне нормальных значений.

Алоглиптин:

Возраст не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина.

Метформин:

Ограниченные данные, полученные при проведении контролируемых исследований по фармакокинетике метформина, у здоровых добровольцев пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий клиренс метформина плазмы крови снижается, период полувыведения удлиняется, а Смах возрастает при сравнении с добровольцами более молодого возраста. Эти данные указывают на то, что изменения в фармакокинетике метформина у пожилых, главным образом, объясняются изменениями функции почек.

Пациенты детского возраста

Алоглиптин:

Фармакокинетика алоглиптина у детей и подростков младше 18 лет не изучалась.

Раса

Алоглиптин:

Принадлежность к расе (белокожие, чернокожие и азиаты) не оказывала какого-либо клинически значимого действия на фармакокинетику алоглиптина.

Метформин:

Исследования по фармакокинетическим параметрам метформина на основании расы пациента не проводились. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с диабетом 2 типа антигипергликемическое действие было сопоставимым у белокожих (n=249), чернокожих (n=51) и латиноамериканских (n=24) пациентов.

Фармакодинамика

Алоглиптин:

Применение разовой дозы алоглиптина здоровыми лицами приводило к максимальному ингибированию ДПП-4 в течение двух-трех часов. Максимальное ингибирование ДПП-4 превышало 93% в диапазоне доз от 12,5 мг до 800 мг. Ингибирование ДПП-4 оставалось на уровне выше 80% через 24 часа после приема дозы выше или равной 25 мг. Максимальное и общее воздействие глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) на протяжении более 24 часов было в три-четыре раза выше у алоглиптина (в дозах 25-200 мг), чем у плацебо. В 16-недельном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании алоглиптин 25 мг показал уменьшение уровней постпрандиального глюкагона и увеличение уровней постпрандиального активного ГПП-1 по сравнению с плацебо на протяжении восьмичасового периода после приема стандартизированной пищи. Неизвестно, как эти результаты относятся к изменениям в общем гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В этом исследовании применение алоглиптина 25 мг показало снижение двухчасового постпрандиального уровня глюкозы по сравнению с плацебо (-30 мг/дл против 17 мг/дл, соответственно).

Однократный прием суточной дозы (нескольких разовых доз) алоглиптина у пациентов с диабетом 2 типа в течение 14 дней, также приводил к максимальному ингибированию ДПП-4 в течение одного-двух часов. Ингибирование превышало 93% для всех доз 25 мг, 100 мг и 400 мг. После 14 дней применения алоглиптина в этих дозах ингибирование ДПП-4 оставалось выше 81% в течение 24 часов.

Показания к применению

Випдомет™ показан к применению в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа, когда целесообразно проводить терапию алоглиптином и метформином.

Способ применения и дозы

Способ применения

Випдомет™ следует принимать по 1 таблетке 2 раза в сутки во время приема пищи, с постепенным увеличением дозы с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с метформином. Таблетки проглатывать целиком, не разжевывая. В случае если пациент пропустил прием препарата Випдомет™, он должен принять его сразу после того, как вспомнит. Недопустим прием двойной дозы препарата Випдомет™.

Дозировка

Доза препарата Випдомет™ должна подбираться индивидуально на основании текущего лечения. Дозирование можно корректировать на основании эффективности и переносимости, но нельзя превышать максимальную рекомендуемую суточную дозу, составляющую 25 мг алоглиптина и 2000 мг метформина HCl. В одной таблетке препарата Випдомет™ содержится 12,5 мг/500 мг или 12,5 мг/1000 мг алоглиптина и метформина гидрохлорида соответственно.

Метформин:

Влияние других средств на плазменную системную экспозицию метформина

Коррекция дозы метоформина при одновременном приеме глибурида (глибенкламид), фурасемида, нифедипина, пропранолола и ибупрофена не требуется.

Побочные действия

Так как клинические испытания проводились при различных условиях, то нет возможности провести прямое сравнение частоты развития нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях с препаратом с частотой развития, наблюдавшейся в клинических испытаниях другого препарата, и поэтому не всегда могут отражать ситуацию в практике.

У пациентов, которые одновременно получали алоглиптин и метформин, частота зарегистрированных сообщений о нежелательных побочных реакциях превысило 4%. Наблюдались следующие реакции: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, диарея, артериальная гипертензия, головная боль, боли в спине и инфекции мочевыводящих путей.

Алоглиптин и метформин:

В объединенном анализе четырех контролируемых клинических исследований, общая частота побочных реакций составила 74% у пациентов, получавших Випдомет™ по сравнению с 75%, получавших плацебо. В целом, из-за нежелательных явлений прием прекратили 6,2% пациентов (группа Випдомет™) по сравнению с 1,9% пациентов (группа плацебо), 6,4% (метформин) и 5,0% (алоглиптин).

Гипогликемия

В 26-недельном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании комбинации алоглиптина с метформином, число случаев гипогликемии составило 1,9% в группе алоглиптина 12,5 мг с метформином HCl 500 мг; 5,3% – в группе комбинации алоглиптина 12,5 мг и метформина HCl 1000 мг; 1,8% – с метформином HCl 500 мг и 6,3% – с метформином HCl 1000 мг.

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с алоглиптином 25 мг один раз в день в качестве дополнения к режиму метформина, число зарегистрированных пациентов с гипогликемией составило 0% в группе алоглиптина с метформином и 2,9% в группе плацебо. В 52-недельном, активно-контролируемом, двойном слепом исследовании с применением в первой группе алоглиптина один раз в день в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону 30 мг и метформину, а в другой – титрование дозы пиоглитазона от 30 мг до 45 мг с метформином, число пациентов с гипогликемией составило 4,5% и 1,5% соответственно.

В промежуточном анализе 104-недельного двойного слепого, активно- контролируемого исследования с применением алоглиптина 25 мг в комбинации с метформином, число больных с гипогликемией составило 1,4% в группе алоглиптина 25 мг с метформином и 23,8% в группе глипизида с метформином.

Алоглиптин:

В объединенном анализе 14 контролируемых клинических исследований, общая частота неблагоприятных событий составила 66% у пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, 62% в группе плацебо и 70% в группе с другим средством сравнения. В целом частота прекращения терапии из-за нежелательных явлений была 4,7% в группе алоглиптина 25 мг, 4,5% в группе плацебо или 6,2% группе с другим активным средством сравнения.Панкреатит

При проведении клинических испытаний, случаи панкреатита наблюдались в 0,2% у пациентов, получавших ежедневно 25 мг алоглиптина и меньше 0,1% у пациентов, получающих другие средства сравнения.

Реакции гиперчувствительности

В объединенном анализе, общая частота реакций гиперчувствительности в группе алоглиптина 25 мг составила 0,6% и 0,8% у всех препаратов сравнения. Был отмечен один случай сывороточной болезни у пациента, получавшего 25 мг.

ГипогликемияСлучаи гипогликемии были зарегистрированы на основании значений уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии. В исследовании монотерапии частота гипогликемии наблюдалась у 1,5% и 1,6% пациентов в группах алоглиптина и плацебо соответственно. Применение алоглиптина в качестве дополнения к терапии глибурида или инсулина не увеличивают частоту развития гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, сравнивающих алоглиптин с препаратами сульфонилмочевины у пациентов пожилого возраста, частота развития гипогликемии составила 5,4% в группе алоглиптина и 26% в группе глипизида.

Отклонения лабораторных показателей

Алоглиптин и метформин:

Клинически значимых различий среди групп лечения в отношении результатов анализов крови, биохимии и мочи не наблюдалось.Алоглиптин: Клинически значимых различий среди групп лечения в отношении результатов анализов крови, биохимии и мочи у пациентов, получавших алоглиптин, не наблюдалось.

Метформин: Метформин может снижать уровень витамина B12 в сыворотке крови. Пациентам, получающим Випдомет™, рекомендуется на ежегодной основе проводить мониторинг гематологических параметров, а любые очевидные отклонения от нормы должны быть надлежащим образом изучены и откорректированы.Постмаркетинговый опыт

Алоглиптин:

В ходе постмаркетингового использования алоглиптина были выявлены следующие побочные реакции - гиперчувствительность (анафилаксия, отек Квинке, сыпь, крапивница), тяжелые кожные побочные реакции (включая синдром Стивенса-Джонсона), повышение уровня печеночных ферментов, фульминантную печеночную недостаточность, тяжелую и приводящую к инвалидизации артралгию и острый панкреатит.

Ввиду того, что сведения о данных реакциях поступают в добровольном порядке от населения, не всегда можно достоверно оценить частоту возникновения таких реакций или установить причинно-следственную связь с приемом препарата.

Противопоказания

  • гиперчувствительность к алоглиптину, метформину или к любому из вспомогательных веществ

  • наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к алоглиптину или метформину, включая анафилаксию, ангионевротический отек и тяжелые кожные побочные реакции

  • сахарный диабет 1 типа

  • острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (диабетический кетоацидоз необходимо лечить инсулином)

  • почечная недостаточность (уровни креатинина сыворотки ≥1,5 мг/дл (132,7 мкмоль/л) для мужчин, ≥1,4 мг/дл (123,8 мкмоль/л) для женщин или при отклонениях показателей клиренса креатинина), которая может возникнуть в результате сердечно-сосудистой недостаточности (шок), острого инфаркта миокарда и сепсиса

  • печеночная недостаточность

  • острая алкогольная интоксикация, алкоголизм

  • возраст до 18 лет

  • беременность

Лекарственные взаимодействия

Алоглиптин и метформин:

Применение алоглиптина 100 мг один раз в сутки вместе с метформином HCl 1000 мг два раза в сутки в течение шести дней не оказывало никакого значимого действия на фармакокинетику алоглиптина или метформина.

Алоглиптин:

Алоглиптин, в основном, выводится почками и лишь в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP). В ходе исследований не было выявлено взаимодействий с ингибиторами или субстратами цитохрома или с лекарственными средствами, выводящимися через почки.

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Исследования in vitro показывают алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а также не ингибирует CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo

Влияние алоглиптина на другие лекарственные средства

В ходе клинических исследований не было выявлено значительного системного влияния алоглиптина на препараты, метаболизирующиеся ферментной системой CYP (метформин, циметидин, (R)-варфарин, кофеин, пиоглитазон, глибурид, (S)-варфарин, толбутамид, декстрометорфан, аторвастатин, этинилэстрадиол, норэтиндрон, мидазолам, дигоксин, фексофенадин), что подтверждает низкую вероятность взаимодействия с субстратами CYP1A2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2D6, CYP3A4.

Действие других лекарственных средств на фармакокинетику алоглиптина

Не наблюдались клинически значимые изменения в фармакокинетике при применении алоглиптина одновременно с метформином, циметидином гемфиброзилом, пиоглитазоном, флюконазолом, кетоконазолом, аторвастатином, циклоспорином, дигоксином.

Ингибиторы карбоангидразы

Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонизамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто снижают сывороточные концентрации бикарбоната и вызывают неанионный дефицит, гиперхлоремический метаболический ацидоз. Одновременное применение этих препаратов может вызывать метаболический ацидоз. Необходимо с осторожностью применять эти препараты у пациентов, получающих метформин, так как может увеличиться риск лактатацидоза.

Катионные лекарственные средства

Катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триаметерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся из организма посредством почечной канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, поскольку они конкурируют за общие системы транспорта почечных канальцев. Хотя такие взаимодействия считаются только теоретически возможными (циметидин исключение), все же рекомендуются внимательный мониторинг и корректировка дозы метформина и/или потенциально взаимодействующего препарата у пациентов, которые одновременно принимают катионные препараты, выводящиеся через проксимальную почечную канальцевую секреторную систему.

Применение метформина с другими лекарственными средствами

Определенные лекарственные средства имеют тенденцию вызывать гипергликемию и могут приводить к утрате гликемического контроля. К таким средствам относятся тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметические средства, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Если данные препараты назначаются пациенту, который принимает Випдомет™, он должен находиться под наблюдением на предмет утраты гликемического контроля. При отмене таких лекарственных средств за пациентами, получающими Випдомет™, необходимо вести внимательное наблюдение, так как возможно развитие гипогликемии.

Особые указания

Лактатацидоз

Лактатацидоз — редкое, но достаточно серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие кумуляции метформина во время лечения препаратом Випдомет™ с летальным исходом приблизительно в 50% случаев. Лактоацидоз может также возникать при разных патофизиологических состояниях, в том числе при сахарном диабете, и всякий раз, когда присутствует значительная гипоперфузия и гипоксия тканей. Для лактатацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушения электролитного баланса, увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда молочнокислый ацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови, как правило, >5 мкг/мл.

Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у больных, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (≈0,03 случаев/1000 пациенто-лет, в том числе ≈0,015 летальных исходов/1000 пациенто-лет). В клинических исследованиях с применением метформина более чем 20000 пациенто-лет не было сообщений о лактатацидозе. Зарегистрированные случаи, в основном, возникали у больных сахарным диабетом и значительными нарушениями функции почек, включая болезни почек и почечную гипоперфузию, часто в условиях многочисленных сопутствующих медицинских / хирургических проблем и на фоне приема нескольких препаратов. Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто — при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и применении большого количества лекарственных средств.

Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, требующие фармакологического ведения, в частности, в сочетании с гипоперфузией и гипоксией из-за нестабильной или острой недостаточности, находятся в группе повышенного риска развития лактатацидоза. Риск лактатацидоза возрастает по мере увеличения степени дисфункции почек и возраста пациента. Следовательно, риск лактатацидоза у больных, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения метформина в минимальной эффективной дозе. В частности, лечение пожилых пациентов должно сопровождаться тщательным мониторингом почечной функции. Лечение метформином нельзя начинать у пациентов, если клиренс креатинина не соответствует нормальным показателям, так как пациенты данного возраста более предрасположены к развитию лактатацидоза.

Применение метформина необходимо немедленно приостановить при наличии любого состояния ассоциированного с гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Больных необходимо предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) во время лечения, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата.

Необходимо временно приостановить применение метформина перед проведением любого радиологического обследования с использованием внутрисосудистых (йодсодержащих) контрастных сред и перед проведением любой хирургической процедуры, требующей ограничение употребления пищи или жидкостей.

Применение ингибитора карбоангидразы топирамата при эпилепсии и профилактике мигрени часто может вызывать дозозависимый метаболический ацидоз (в контролируемых испытаниях он отмечался при дополнительной терапии препаратом у 32% и 67% пациентов взрослого и детского возраста, соответственно, и у 15% - 25% пациентов при монотерапии эпилепсии, а также он сопровождался понижением сывороточного бикарбоната до менее 20 мЭкв./мл; при дополнительной терапии препаратом у 3% и 11% пациентов взрослого и детского возраста, соответственно, и у 1% - 7% пациентов при монотерапии эпилепсии, а также он сопровождался понижением сывороточного бикарбоната до менее 17 мЭкв./мл) и может повысить риск вызываемого метформином лактатацидоза.

Лактатацидоз часто развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны ЖКТ. При более выраженном ацидозе возможны гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия.

Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу о появлении у них симптомов лактатацидоза. При их появлении, применение препарата Випдомет™ необходимо приостановить до полного исчезновения/исключения возможности лактатацидоза. Полезными могут быть определения сывороточных электролитов, кетонов, глюкозы крови, значения рН крови, содержания лактата и содержания метформина в крови. Как только состояние пациента стабилизировалось при любом уровне дозы метформина, ЖК симптомы, которые часто возникают в начале терапии, вряд ли возникнут снова. Если у больного достигнута стабилизация состояния при любом уровне дозирования метформином то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, которые обычно наблюдаются в начале терапии, вероятнее всего, не связано с применением препарата. Появление ЖК симптомов в более поздний период может происходить вследствие лактатацидоза или других серьезных заболеваний. Плазменный уровень лактата в венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но <5 ммоль/л, у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неминуемое появление молочнокислого ацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как неконтролируемый сахарный диабет, ожирение, интенсивная физическая нагрузка или проблема технического характера при проведении анализа крови.

Возникновение лактатацидоза следует заподозрить у любого больного диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.

Лактатацидоз – это неотложное медицинское состояние, которое необходимо лечить в больничных условиях. При подозрении на лактатацидоз следует прекратить лечение препаратом Випдомет™ и немедленно госпитализировать пациента и сразу назначить поддерживающие меры. Так как метформин подвергается диализу (с клиренсом до 170 мл / мин в условиях стабильной гемодинамики), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные меры довольно часто способствуют быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

Острый панкреатит

В постмаркетинговом периоде были получены спонтанные сообщения о нежелательных реакциях в виде острого панкреатита. После начала лечения препаратом Випдомет™, у пациентов необходимо вести внимательное наблюдение на предмет симптомов и признаков панкреатита. Если заподозрен панкреатит, следует немедленно отменить Випдомет™ и назначить соответствующее лечение. Неизвестно, можно ли относить пациентов с панкреатитом в анамнезе в группу повышенного риска развития панкреатита при применении препарата Випдомет™.

Реакции гиперчувствительности

В постмаркетинговый период поступали сообщения о серьезных реакциях повышенной чувствительности у пациентов, получавших алоглиптин. Эти реакции включают анафилактические реакции, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. Если появляются подозрения на серьезную реакцию повышенной чувствительности, необходимо приостановить применение препарата Випдомет™, провести оценку других потенциальных причин появившегося осложнения и назначить альтернативное лечение диабета. Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе ангионевротический отек к другим ингибиторами ДПП-4, так как неизвестно – могут ли такие пациенты быть предрасположены к ангионевротическому отеку при применении препарата Випдомет™.

Влияние на печень

В постмаркетинговых отчетах сообщались случаи печеночной недостаточности с фатальным и нефатальным исходами у пациентов, принимавших алоглиптин, хотя они содержат недостаточно информации, необходимой для установления вероятной причины. Были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена.

В рандомизированных контролируемых исследованиях наблюдались повышения сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) до уровня, который в более чем в три раза превышал верхний предел диапазона нормальных значений (ВПДНЗ): 1,3% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,5% пациентов получавших все другие препараты сравнения.

У пациентов с диабетом 2 типа сопутствующей патологией может быть жировой гепатоз печени, который может вызывать отклонения в результатах анализов функции печени. Кроме того, они могут страдать другими формами болезней печени, многие из которых поддаются лечению. Поэтому рекомендуется делать анализы функции печени и проводить оценку состояния пациента перед началом терапии. Так как, в некоторых случаях, нарушения функции печени ассоциированы с лактатацидозом при применении метформина, применение препарата Випдомет™ следует избегать у пациентов с клиническими или лабораторными доказательствами заболеваний печени.

Необходимо провести анализы функции печени у пациентов, у которых отмечаются симптомы, которые могут указывать на повреждение печени, включая утомляемость, анорексию, дискомфорт в верхней правой области живота, потемнение мочи или желтуху. Если у пациента обнаруживаются клинически значительные повышения печеночных ферментов, и если отклонения в результатах анализов функции печени остаются стойкими или ухудшаются, необходимо прекратить применение препарата Випдомет™ и провести обследование с целью установления их вероятной причины. У таких пациентов нельзя возобновлять применение препарата Випдомет™ без получения другого объяснения отклонений в результатах анализов функции печени. Функция почек Метформин выводится из организма, в основном, через почки, и вместе с повышением стадии/тяжести нарушения функции почек повышается риск накопления метформина и лактатацидоза. Поэтому Випдомет™ противопоказан у пациентов с почечной недостаточностью.

Перед началом терапии препаратом Випдомет™ и затем, как минимум, один раз в год необходимо оценивать функцию почек и подтверждать, что она является нормальной. А у пациентов с риском развития дисфункции почек, оценку нужно проводить еще чаще. При наличии признаков почечной недостаточности, следует прекратить прием препарата Випдомет™.

Лечение метформином нельзя начинать у пациентов возрастом ≥80 лет, если клиренс креатинина не соответствует нормальным показателям, так как пациенты данного возраста более предрасположены к развитию лактатацидоза.

Сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек или диспозицию метформина

Следует с осторожностью одновременно применять такие препараты, как катионные средства, выделяемые путем канальцевой секрецией, что может повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или препятствовать диспозиции метформина.

Радиологические обследования и хирургические процедуры

Радиологические обследования, в которых используется внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных сред (например, внутривенная урограмма, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография), могут приводить к резким изменениям функции почек и связаны с развитием лактатацидоза у пациентов, получающих метформин. Поэтому у пациентов, у которых запланированы такие обследования, необходимо временно приостановить применение препарата Випдомет™ в момент проведения процедуры или до нее, и не возобновлять его в течение 48 часов после процедуры, возобновить применение препарата можно только после проведения повторной оценки функции почек, которая показала нормальные результаты.

Лечение препаратом Випдомет™ следует прекратить до хирургических вмешательств, (за исключением незначительных процедур, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) и не следует возобновлять, пока не проведена оценка функции почек, которая показала нормальные результаты.

Гипоксические состояния

Сердечно-сосудистый коллапс (шок) вследствие любых причин, острой застойной сердечной недостаточности, острого инфаркта миокарда и других состояний, характеризующихся гипоксемией ассоциированы с развитием лактатацидоза, которые к тому же могут вызвать преренальную азотемию. Когда такие осложнения появляются у больных, принимающих Випдомет™, прием препарата должен быть незамедлительно прекращен.

Употребление алкоголя

Известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому следует избегать чрезмерного употребления алкоголя в период применения препарата Випдомет™.

Содержание витамина B12

В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 недель примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина B12 до субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение, вследствие возможного нарушения абсорбции В12 из комплекса В12-внутренний фактор, очень редко сопровождается развитием анемии и быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина B12. У пациентов, получающих Випдомет™, рекомендуется определять гематологические параметры один раз в год, и при выявлении любых выраженных отклонений необходимо обследование и лечение. Некоторые люди с недостаточным употреблением или усвоением витамина B12 или кальция предрасположены к развитию субнормальных уровней витамина B12. У таких пациентов могут быть полезными стандартные определения сывороточного витамина B12 с интервалами один раз в два - три года.

Применение с другими антигипергликемическими лекарственными средствами и риск гипогликемии

Алоглиптин:

Известно, что инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, вызывает гипогликемию. Поэтому для снижения риска гипогликемии возможно рассмотреть более низкую дозу инсулина или стимулятора секреции инсулина, если он используется в комбинации с препаратом Випдомет™.

Метформин:

Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих метформин в виде монотерапии при обычных условиях и обстоятельствах его применения, но она может появиться при недостаточной калорийности питания, которое не может компенсировать энергичные физические нагрузки и упражнения, или в период одновременного применения с другими средствами, понижающими содержание глюкозы (такими как препараты сульфонилмочевины и инсулин), или этанолом. Пожилые, истощенные или недоедающие пациенты, пациенты с надпочечниковой, гипофизарной недостаточностью или алкогольной интоксикацией особенно восприимчивы к гипогликемии. Может быть трудно распознать гипогликемию у пожилых людей и пациентов, принимающих β-блокаторы. К гипогликемическому эффекту предрасположены пациенты пожилого возраста, ослабленные или получающие недостаточное питание пациенты, либо люди с недостаточностью надпочечников или гипофиза, а также при алкогольной интоксикации. Можно столкнуться с трудностями при распознавании гипогликемии у пожилых пациентов и пациентов, принимающих β-адреноблокаторы.

Артралгия

Были зарегистрированы постмаркетинговые случаи суставных болей у пациентов, принимающих ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Время начала симптомов артралгии после начала лекарственной терапии, колебалось от одного дня до нескольких лет. При появлении серьезных и постоянных болей в суставах, необходимо рассмотреть применение ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в качестве возможной причины сильной боли суставах и прекратить прием препарата, если это необходимо.

Макрососудистые результаты

В клинических исследованиях не было получено окончательных и убедительных доказательств понижения макрососудистого риска при применении препарата Випдомет™ или любого другого противодиабетического препарата.

Применение у особых групп пациентов

Беременность

Исследований с беременными женщинами, принимавших Випдомет™ или его отдельных компонентов, нет. Основываясь на данных животных, прием препарата Випдомет™ не прогнозирует увеличения риска аномалий развития. Так как репродуктивные исследования с животными не всегда прогнозируют риск и воздействие на человека, Випдомет™, как и другие противодиабетические средства, следует использовать во время беременности, только если это явно необходимо.

Алоглиптин:

Применение алоглиптина у беременных кроликов и крыс в период органогенеза не было тератогенным при дозах до 200 и 500 мг/кг, или в 149 и 180 раз, соответственно, выше клинической дозы на основании плазменной экспозиции препарата (ППК).

Дозы алоглиптина до 250 мг/кг (приблизительно в 95 раз выше клинической экспозиции на основании ППК) у беременных крыс, введенные начиная с 6 дня беременности и до 20 дня лактации, не оказывали вредного действия на развитие эмбриона, а также не оказывали неблагоприятное воздействие на рост и развитие детенышей.

Наблюдалось проникновение алоглиптина через плаценту и попадание в плод после перорального введения у беременных крыс.

Метформин:

Метформин не был тератогенным у крыс и кроликов в дозах до 600 мг/кг, что представляет собой экспозицию, которая в приблизительно два и шесть раз превышает МРДЧ (максимальную рекомендуемую дозу для человека) на уровне 2000 мг на основании сравнений площади поверхности тела для крыс и кроликов, соответственно. Метформин нельзя применять во время беременности, за исключением случаев выраженной необходимости в таком применении.

Период лактации

Не проводились исследования с одновременным применением компонентов препарата Випдомет™. В исследованиях, проводившихся для отдельных его компонентов, было показано, что как алоглиптин, так и метформин проникают в грудное молоко у крыс, осуществляющих грудное вскармливание. Неизвестно о возможности проникновения алоглиптина и/или метформина в грудное молоко у человека. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Випдомет™ необходимо применять с осторожностью у женщин, осуществляющих грудное вскармливание.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения препарата Випдомет™ у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Какие-либо данные об использовании препарата Випдомет™ у этой категории пациентов отсутствуют.

Пожилые пациенты ( ≥ 65 лет):

У пациентов пожилого возраста существует повышенная вероятность присутствия пониженной функции почек. Так как метформин противопоказан у пациентов с почечной недостаточностью, то необходимо вести внимательный мониторинг функции почек у пожилых пациентов, и Випдомет™ следует применять с большей осторожностью вместе с увеличением возраста.

Алоглиптин:

Среди всех пациентов (N=8507), участвовавших в клинических исследованиях безопасности и эффективности алоглиптина, 2064 (24,3%) пациента были возрастом 65 лет и старше и 341 (4%) пациент был возрастом 75 лет и старше. В целом, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности между пациентами возрастом 65 лет и старше и пациентами более молодого возраста.

Метформин:

Контролируемые исследования метформина не включали достаточное количество испытуемых возрастом 65 лет и старше для надлежащего определения у них различий в реакции на лечение, по сравнению с пациентами более молодого возраста. Впрочем, в опыте клинического применения не было выявлено различий в реакции на лечение между пожилыми пациентами и пациентами более молодого возраста.

Метформин необходимо применять только у пациентов с нормальной функцией почек. Начальное и поддерживающее дозирование метформина должно быть консервативным у пациентов пожилого возраста вследствие потенциальной возможности присутствия у них пониженной функции почек

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Випдомет™ не оказывает значимого влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Тем не менее, необходимо предупредить пациентов о риске развития гипогликемии, особенно при использовании препарата в сочетании с инсулином или пиоглитазоном.

Передозировка

Данные в отношении передозировки препарата Випдомет™ отсутствуют.

Алоглиптин:

Во время клинических исследований алоглиптин применяли в следующих высоких дозах: разовые дозы 800 мг здоровым добровольцам и 400 мг один раз в сутки в течение 14 суток пациентам с диабетом 2 типа (соответственно в 32 и 16 раз больше рекомендованной суточной дозы 25 мг). При применении вышеупомянутых доз возникновения серьезных побочных реакций не наблюдалось.

В случае передозировки, необходимо проводить клинический мониторинг и назначить поддерживающую терапию в соответствии с состоянием пациента. После клинической оценки возможно назначение удаления неабсорбированного вещества из желудочно-кишечного тракта.

Алоглиптин диализируется минимально; в течение трехчасового сеанса гемодиализа, удаляется приблизительно 7% препарата. Таким образом, назначение гемодиализа вряд ли будет целесообразным во время передозировки. Неизвестно, возможно ли удаление алоглиптина путем перитонеального диализа.

Метформин:

Зарегистрировано несколько случаев передозировки метформина, в том числе, в результате приема внутрь препарата в количестве более 50 грамм. При передозировке метформина примерно в 10% случаев наблюдалась гипогликемия (однако ее связь с приемом препарата не установлена); в 32% случаев - отмечался лактатацидоз. Метформин подвергается диализу (с клиренсом до 170 мл / мин в условиях стабильной гемодинамики). Поэтому, гемодиализ может быть полезным у тех пациентов, у которых подозревается передозировка метформином.

Форма выпуска и упаковка

7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из Ал/Ал пленки.

По 8 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.

Условия хранения

При температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед, Осака Плант, Япония

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Такеда Фармасьютикалс США, Инк., США

Наименование и страна организации-упаковщика и контроля качества

Пэкеджинг Координаторс, ООО, США

Выпускающий контроль качества

Такеда Айлэнд Лтд., Ирландия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство компании

«Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрия) в Казахстане

г. Алматы, ул. Шашкина 44

Номер телефона (727) 2444004,

Номер факса (727) 2444005

Адрес электронной почты: DSO-KZ@takeda.com

Прикрепленные файлы

089081691477976527_ru.doc 180 кб
975723291477977691_kz.doc 215 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники