Войти

Бретарис® Дженуэйр® (322 мкг/доз) Аклидиния бромид

Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Производитель: Индустриас Фармасеутикас Алмиралл, С.А.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Холиноблокаторы
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№021283
Дата регистрации: 31.03.2015 - 31.03.2020
Предельная цена: 30 000 KZT

Инструкция

Торговое название

Бретарис® Дженуэйр ®

Международное непатентованное название

Аклидиния бромид

Лекарственная форма

Порошок для ингаляций 322 мкг/доза

Состав

Одна доза содержит

активное вещество: аклидиния бромида микронизированного1 0,400 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат

1 Каждая выпущенная доза (доза, выходящая из наконечника) содержит 375 мкг аклидиния бромида, эквивалентно 322 мкг аклидиния. Это соответствует отмеренной дозе 400 мкг аклидиния бромида, эквивалентно 343 мкг аклидиния.

Описание

Внешний вид ингалятора

Ингалятор белого цвета с зеленой защитной крышкой, зеленой дозирующей кнопкой и установленным подвижным колпаком с картриджем, включающим дозирующий диск со счетчиком на 60 доз, содержащим препарат. Номинальное количество доз 60 указано на этикетке (форма выпуска на 60 доз).

Ингалятор белого цвета с зеленой защитной крышкой, зеленой дозирующей кнопкой и установленным подвижным колпаком с картриджем, включающим дозирующий диск со счетчиком на 30 доз, содержащим препарат. Номинальное количество доз 30 указано на этикетке (форма выпуска на 30 доз)

Описание содержимого картриджаБелый или почти белый тонкий свободнотекучий порошок, без видимых агломератов или посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Другие ингаляционные препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Холиноблокаторы. Аклидиния бромид.

Код АТХ R03BB05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Аклидиния бромид быстро всасывается из легких, достигая максимальной концентрации в плазме в течение 5 минут после ингаляции у здоровых субъектов, и обычно в течение первых 15 минут у пациентов с ХОБЛ. Фракция ингалированной дозы, достигшая системной циркуляции в качестве неизмененного аклидиния, являлась очень низкой, менее чем 5%.

Пиковая концентрация в плазме, достигнутая после ингаляции сухого порошка у пациентов с ХОБЛ при однократной дозе 400 мкг аклидиния бромида, составила примерно 80 пг/мл. Равновесный уровень в плазме был достигнут в течении 7 дней при приеме дважды в день и, учитывая короткий период полувыведения, равновесный уровень может быть достигнут вскоре после приема первой дозы. Накопления при повторном приеме при равновесном уровне не наблюдалось.

Распределение

Общее количество попадающего в легкие аклидиния бромида, ингалированного через ингалятор Дженуэйр, составило примерно 30% отмеренной дозы.

Основным белком плазмы, который связывает аклидиния бромид, является альбумин. Связывание с белками плазмы метаболитов, в связи с быстрым гидролизом аклидиния бромида в плазме составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита.

Биотрансформация

Аклидиния бромид быстро и активно гидролизуется до своих фармакологически неактивных спиртовых дериватов и дериватов карбоновой кислоты. Происходит как химический гидролиз (не-ферментативный), так и ферментативный, с участием эстераз, основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Уровень кислотного метаболита в плазме после ингаляции примерно в 100 раз выше, чем уровень спиртового метаболита и неизмененного действующего вещества.

Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (<5%) связана с тем, что аклидиния бромид подвергается активному системному и пре-системному гидролизу как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь.

Биотрансформация при участии ферментов CYP450 играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида.

Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболиты не подавляют или не индуцируют какие-либо ферменты цитохрома P450 (CYP450) и не подавляют активность эстераз (карбоксилэстеразы, ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы). Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р.

Выведение

Конечный период полувыведения аклидиния бромида составляет около 2-3 часов.

После внутривенного введения здоровым испытуемым 400 мкг меченого радиоактивной меткой аклидиния бромида около 1% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% в виде метаболитов с фекалиями.

После ингаляционного введения здоровым испытуемым и пациентам с ХОБЛ 200 мкг и 400 мкг аклидиния бромида очень малое количество, около 0,1% принятой дозы, выводилось в неизмененном виде с мочой, что указывает на то, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы.

Линейность/нелинейность

Аклидиния бромид в терапевтическом диапазоне продемонстрировал наличие кинетической линейности и независимой от времени фармакокинетики.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение

Учитывая то, что аклидиния бромид обладает местным действием в легких и быстро разрушается в плазме, прямого соотношения между фармакокинетикой и фармакодинамикой нет.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетические свойства аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени являются аналогичными у пациентов в возрасте 40-59 лет и у пациентов в возрасте 70 лет и старше. Поэтому у пожилых пациентов с ХОБЛ коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени испытаний не проводилось. Так как аклидиния бромид метаболизируется в основном путем химического и ферментативного расщепления в плазме, очень маловероятно, что нарушение функции печени изменяют его системное воздействие. У пациентов с ХОБЛ и нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нормальной функцией почек и с ее нарушением значимых различий в фармакокинетике обнаружено не было. Поэтому у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек коррекции дозы и дополнительного наблюдения не требуется.

Фармакодинамика

Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов (называемый также антихолинэргическим), с более длительным временем удержания на М3 – рецепторах, чем М2 – рецепторах. М3 – рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких, в качестве антагониста М3 – рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает расширение бронхов. Доклинические исследования in vitro и in vivo продемонстрировали быстрое, зависимое от дозы и длительное ингибирование аклидинием бронхоспазма, вызванного ацетилхолином. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме, поэтому количество системных антихолинэргических побочных действий является низким.

Фармакодинамическое действие

Исследования клинической эффективности показали, что Бретарис® Дженуэйр® обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (при измерении объема форсированного выдоха [ОФВ1]) более чем через 12 часов после утреннего и вечернего приема, которое проявлялось в течение 30 минут после приема первой дозы (повышение по сравнению с исходным уровнем составляет 124-133 мл). Максимальное расширение бронхов достигалось в течение 1-3 часов после приема дозы со средним пиком улучшений ОФВ1 по отношению к исходному уровню 227-268 мл в равновесном состоянии.

Электрофизиология сердца

Влияния на интервал QT (скорректированное либо методом Фридериция или Базетта или индивидуально скорректированное) не наблюдалось, когда аклидиния бромид (200 мкг или 800 мкг) назначался здоровым испытуемым один раз в сутки сроком на 3 дня в тщательном исследовании интервала QT.

В дополнение к этому, клинически значимых эффектов Бретарис® Дженуэйр® на сердечный ритм при проведении 24-часового Холтеровского мониторинга после 3 месяцев лечения у 336 пациентов (164 из которых получали Бретарис® Дженуэйр® дважды в день в дозе 322 мкг) выявлено не было.

Клиническая эффективность

Программа клинического развития фазы III Бретарис® Дженуэйр® включала 269 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день в ходе одного 6-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо, и 190 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день в ходе одного 3-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо. Эффективность оценивалась с помощью измерений функции легких и симптоматических исходов, таких, как одышка, характерное для заболевания состояние здоровья, применение препаратов экстренной терапии и наличие обострений. При проведении долгосрочных исследований безопасности, Бретарис® Дженуэйр® продемонстрировал бронходилататорную эффективность при приеме в течение более 1 года.

Бронходилатация

При проведении 6-месячного исследования, у пациентов, получавших Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день, имело место клинически значимое улучшение функции легких (измеренное с помощью ОФВ1). Максимальное бронходилатационное действие проявлялось с первого дня и сохранялось в течение 6-месячного периода лечения. После 6 месяцев терапии, среднее улучшение перед приемом утренней дозы (минимум) ОФВ1 по сравнению с плацебо, составило 128 мл (95% ДИ=85‑170; p<0,0001).

Сходные наблюдения были сделаны для Бретарис® Дженуэйр® во время проведения 3-месячного исследования.

Состояние здоровья, специфичное для заболевания и симптоматическое улучшение

Бретарис® Дженуэйр® обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оцененное с помощью Индекса Переходного Диспноэ [TDI]) и состояния здоровья, специфичное для заболевания (оцененное с помощью Респираторного опросника госпиталя Св. Георгия [SGRQ]). Нижеприведенная таблица показывает облегчение симптомов после 6-месячного лечения Бретарис® Дженуэйр®.

Переменная

Лечение

Улучшение по сравнению с плацебо

Значение Р

Бретарис®

Дженуэйр®

Плацебо

Индекса Переходного Диспноэ

Процент пациентов с MCIDa

56,9

45,5

1,68-кратное повышение вероятности

0,004

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем

1,9

0,9

1,0 единица

<0,001

Респираторный опросник госпиталя Св. Георгия

Процент пациентов с MCIDb

57,3

41,0

1,87-кратное повышение вероятности

<0,001

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем

-7,4

-2,8

- 4,6 единицы

<0,0001

а Минимальное клинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 1 единицу изменения Индекса Переходного Диспноэ.

b Минимальное клинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 4 единицы изменения по Респираторному опроснику госпиталя Св. Георгия.

с Отношение шансов, повышение вероятности достижения Минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо.

Пациентам, получавшим Бретарис® Дженуэйр®, требовалось меньше препаратов экстренной терапии, чем пациентам, получавшим плацебо (снижение на 0,95 впрыскиваний в день за 6 месяцев [p=0,005]). Бретарис® Дженуэйр® также улучшал дневную симптоматику ХОБЛ (диспноэ, кашель и выработка мокроты), а также ночную и раннюю утреннюю симптоматику.

Пуловый анализ эффективности 6-месячных и 3-месячных исследований с контролем плацебо продемонстрировал статистически достоверное снижение частоты умеренных и тяжелых обострений (требующих терапии антибиотиками или кортикостероидами, или заканчивающихся госпитализацией) при приеме 322 мкг аклидиния дважды в день по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0.31 против 0,44 соответственно; p=0,0149).

Переносимость физической нагрузки

В ходе 3-недельного рандомизированного перекрестного клинического испытания с контролем плацебо на фоне применения Бретарис® Дженуэйр® отмечалось статистически значимое улучшение продолжительности выполнения упражнений по сравнению с 58 секундами при приеме плацебо (95% ДИ=9-108; р=0,021; значения перед проведением терапии: 486 секунд). При применении Бретарис® Дженуэйр® отмечалось статистически значимое снижение чрезмерного перерастяжения легких в покое (функциональная остаточная емкость [ФОЕ]=0,197 л [95% ДИ=0,321, 0,072; p=0,002]; остаточный объем [ОО]=0,238 л [95% ДИ=0,396, 0,079; p=0,004]), а также наблюдалось улучшение минимальной емкости вдоха (на 0,078 л; 95% ДИ=0,01, 0,145; p=0,025) и уменьшение одышки при выполнении упражнений (шкала Борга) (на 0,63 единиц Борга; 95% ДИ=1,11, 0,14; p=0,012).

Показания к применению

- поддерживающая бронходилатирующая терапия, с целью облегчения симптомов хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ) у взрослых пациентов.

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендованная доза – это одна ингаляция 322 мкг аклидиния дважды в день.

В случае пропуска приема дозы следующую дозу необходимо принять как можно скорее. Однако в случае, если время для приема следующей дозы почти подошло, пропущенную дозу принимать не следует.

Пожилые люди

Пациентам пожилого возраста корректировать дозу не требуется

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек корректировать дозу не требуется

Нарушения функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени корректировать дозу не требуется

Дети и подростки

Соответствующее применение препарата Бретарис® Дженуэйр® для терапии ХОБЛ у детей и подростков (младше 18 лет) отсутствует.

Способ применения

Для ингаляций.

Инструкции по применению

Ознакомление с Бретарис® Дженуэйр®:

Прикрепленные файлы

992363581477976492_ru.doc 797.5 кб
907481001477977651_kz.doc 858.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники