Войти

Бифлурин (50 мг) Вориконазол

Производитель: ОАО Фармсинтез
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Voriconazole
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№022212
Дата регистрации: 17.06.2016 - 17.06.2021

Инструкция

Торговое название

Бифлурин

Международное непатентованное название

Вориконазол

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50мг, 200мг

Состав

Одна таблетка содержит:

активное вещество – вориконазол 50 мг и 200 мг,

вспомогательные вещества:

ядро: гипромеллоза Е5, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, лактоза моногидрат, макрогол 6000, натрия стеарилфумарат, сорбитол.

Состав водорастворимой пленочной оболочки: гипромеллоза Е5, гипромеллоза Е15, пропиленгликоль, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид желтый (Е172).

Описание

Для дозировки 50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, двояковыпуклые, от светло-желтого до желтого цвета.

Для дозировки 200 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, двояковыпуклые, от светло-желтого до желтого цвета.

На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного использования. Производные триазола. Вориконазол.

Код АТХ J02АС03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При пероральном применении ударных доз вориконазола концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1 – 2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Вориконазол определяется в спинномозговой жидкости.

Связывание с белками плазмы составляет 58%.

Вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

Индивидуальная изменчивость фармакокинетики вориконазола высокая.

Исследования указывают, что CYP2C19 играет ключевую роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент показывает генетический полиморфизм. Например, 15-20% азиатского населения, возможно, являются «медленными метаболизаторами». У представителей кавказской национальности и негроидной расы доля «медленных метаболизаторов» составляет 3-5%. Исследования, проведенные на кавказских и японских здоровых субъектах показали, что у «медленных метаболизаторов» действие вориконазола (AUCt) в среднем в 4 раза выше, чем у их гомозиготных сверстников – «быстрых метаболизаторов». У субъектов являющихся гетерозиготными «быстрыми метаболизаторами» действие вориконазола, в среднем, в 2 раза выше, чем у их сверстников-гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного перорального применения вориконазола примерно 83% дозы обнаруживают в моче. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 часов после перорального применения. Терминальный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыведения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол

Профиль безопасности и концентрации вориконазола в плазме, наблюдаемые у мужчин и женщин, были схожими. Поэтому нет необходимости в изменении дозы в зависимости от пола.

Пожилые больные

Была установлена взаимосвязь между концентрациями вориконазола в плазме и возрастом. Однако профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых больных был одинаковым и поэтому нет никакой необходимости в изменении дозы для пожилых больных.

Пациенты детского возраста

Действие вориконазола у большинства больных подростков было сравнимо с действием вориконазола у взрослых, получающих такие же схемы приема лекарства. Однако сниженное действие вориконазола наблюдалось у некоторых пациентов раннего подросткового возраста с низкой массой тела, по сравнению со взрослыми. Возможно, у этих субъектов путь метаболизма вориконазола более сходен с путем метаболизма у детей, чем у взрослых. На основе популяционного фармакокинетического анализа 12-14-летние подростки с массой тела менее 50 кг должны соблюдать рекомендуемый режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

В исследовании с однократной пероральной дозой (200 мг) субъекты с нормальной почечной функцией и с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина <20 мл/мин), показано, что на фармакокинетику вориконазола почечная недостаточность повлияла незначительно.

Связывание вориконазола с белками плазмы крови было сопоставимо у пациентов с разной степенью нарушения функции почек.

Печеночная недостаточность

После приема однократной пероральной дозы вориконазола (200 мг) у субъектов с циррозом печени от легкой до средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) показатель AUC был на 233% выше по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. На связь вориконазола с белками плазмы не повлияла печеночная недостаточность.

При длительном применении вориконазола AUCt, был одинаков у субъектов со средней степенью тяжести цирроза печени (Класс В по Чайлд-Пью) принимающих вориконазол в поддерживающей дозе 100 мг дважды в день и у субъектов с нормальной функцией печени, которые получали вориконазол по 200 мг дважды в день. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой степенью цирроза печени (Класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Фармакодинамика

Бифлурин – это противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия Бифлурина связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Бифлурин обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spр. (включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C.glabrata и C.albicans), обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Аspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., включая C.albicans, C.dubliniensis, C.glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность Бифлурина в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях Бифлурина от 0,05 до 2 мкг/мл.

Выявлена активность Бифлурина в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое ее значение неизвестно.

Показания к применению

Вориконазол применяется у взрослых и детей старше 12 лет.

- лечение инвазивного аспергиллеза;

- лечение кандидемии у пациентов без нейтропении;

- лечение устойчивых к флуконазолу серьезных инвазивных инфекций, вызванных грибами рода Candida (в том числе C.krusei);

- лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных грибами рода Scedosporium и Fusarium;

Бифлурин следует применять, главным образом, у пациентов с прогрессирующими и потенциально жизнеугрожающими инфекциями.

Способ применения и дозы

При необходимости до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Бифлурин в таблетках, покрытых оболочкой, следует принимать внутрь, по крайней мере, за 1 ч до или через 1 ч после еды.

Применение у взрослых и в подгруппе подростков (от 12 до 14 лет с массой тела ≥ 50 кг; от 15 до 17 лет независимо от массы тела).

Терапию следует начинать с внутривенного введения или перорального приема установленной насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата и наоборот.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата:

 

Внутривенно

Внутрь

Пациенты с массой тела 40 кг и более

Пациенты с массой тела менее 40 кг*

Насыщающая доза – все показания (первые 24 часа)

6 мг/кг каждые 12 часов

400 мг каждые 12 часов

200 мг каждые 12 часов

Поддерживающая

доза (после первых 24 часов)

4 мг/кг каждые 12 часов

200 мг каждые 12 часов

100 мг каждые 12 часов

*Относится к пациентам в возрасте 15 лет и старше.

Коррекция дозы

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг каждые 12 часов внутрь. У больных с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 часов внутрь.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, то ее снижают ступенями по 50 мг до 200 мг каждые 12 часов внутрь (или 100 мг каждые 12 часов у больных с массой тела менее 40 кг).

Фенитоин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг перорально каждые 12 часов (со 100 до 200 мг перорально каждые 12 часов у больных с массой тела менее 40 кг).

Эфавиренз можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза уменьшена на 50%, т.е. до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом следует возобновить прием эфавиренза в начальной дозе.

Подростки от 12 до 14 лет с массой тела <50 кг

Рекомендуемый режим дозирования следующий:

 

внутривенно

перорально

Насыщающая доза

(первые 24 часа)

9 мг/кг каждые 12 часов

Не рекомендуется

Поддерживающая доза

(через 24 часа после начала лечения)

8 мг/кг 2 раза в сутки

9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза 350 мг 2 раза в сутки)

Примечание. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 12 лет не были установлены. В общей сложности 22 пациента в возрасте от 12 до 18 лет с инвазивным аспергиллезом были включены в исследования. Двенадцать из 22 (55%) пациентов имели успешный ответ после лечения вориконазолом 4 мг / кг каждые 12 часов.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения препарата. Возможность перорального приема следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что воздействие вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг примерно в 2 раза выше, чем при пероральном приеме в дозе 9 мг/кг.

Коррекция дозы

При недостаточном ответе пациента на лечение доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или с шагом 50 мг при первоначальном использовании максимальной дозы для перорального приема 350 мг). При непереносимости пациентами лечения дозу следует уменьшать с шагом 1 мг/кг (или с шагом 50 мг при первоначальном использовании максимальной дозы для перорального приема 350 мг).

Длительность лечения

Лечение должно быть максимально коротким с учетом клинического ответа пациентов и результатов микологического исследования.

Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток.

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены.

Применение у пожилых людей

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Применение у больных с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику Бифлурина при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы Бифлурина для приема внутрь у больных с легким, умеренным или выраженным нарушением функции почек не требуется.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. Сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа не приводит к выведению значительной части вориконазола, что избавляет от необходимости коррекции дозы.

Применение у больных с нарушением функции печени

У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу Бифлурина, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Бифлурин не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Данные по безопасности Бифлурина пациентов с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) или общий билирубин > 5 раз выше верхней границы нормы) представлены в ограниченном объеме.

Применение Бифлурина сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например, желтухой, и поэтому пациентам с тяжелым нарушением функции печени следует осуществлять тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности препарата.

Применение у детей младше 12-ти лет

Безопасность и эффективность Бифлурина у детей младше 12 лет не установлена.

Побочные действия

Очень часто

- нарушения зрения (включая измененное/усиленное зрительное

восприятие, расплывчатое зрение, изменение цветового восприятия,

фотофобия);

- лихорадка;

- кожная сыпь;

- тошнота, рвота, диарея, боль в животе;

- головная боль;

- периферические отеки.

Часто

- синусит;

- миелосупрессия, тромбоцитопения, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, геморрагическая сыпь, панцитопения;

- головокружение, тремор, парестезии;

- гипокалиемия;

- гипогликемия;

- галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, тревога,

страх;

- отек легких;

- снижение артериального давления (АД);

- тромбофлебит, флебит;

- дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром;

- хейлит, гастроэнтерит;

- зуд, макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности,

алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура;

- боль в спине;

- озноб, астения, боль в груди, гриппоподобный синдром

- повышение показателей функции печени (включая АСТ, АЛТ, щелочную

фосфатазу, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, холестатическая желтуха;

- острая почечная недостаточность, гематурия, повышение креатинина;

Нечасто

- лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром

диссеминированное внутрисосудистое свертывание, угнетение

костномозгового кроветворения;

- аллергические реакции, анафилактоидные реакции, гиперчувствительность;

- недостаточность коры надпочечников;

- гиперхолестеринемия;

- гипонатриемия;

- атаксия, отек головного мозга, гипертония, вертиго, гипестезия, нистагм, обморок;

- нарушение вкусового восприятия;

- блефарит, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва,

склерит, диплопия;

- предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия,

наджелудочковая/желудочковая тахикардия (включая мерцание

желудочков), удлинение интервала QT, обморок;

- дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек горла, припухлость языка, перитонит, диспепсия, запор, дисгевзия;

- холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность;

- экзема, псориаз, аллергический дерматит, фоточувствительность, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, ангионевротический отек, лекарственная гиперчувствительность;

- артрит;

- повышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия;

- повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит.

Редко

- гипертиреоз, гипотиреоз;

- синдром Гийенна-Барре, экстрапирамидный синдром, судороги;

- бессонница, энцефалопатия;

- периферическая нейропатия;

- кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного

нерва, движение глазных яблок;

- снижение слуха, звон в ушах;

- полная атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса,

узловые аритмии, желудочковая тахикардия, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия типа «пируэт»;

- лимфангиит;

- псевдомембранозный колит;

- гипертония

- дисгевзия

- почечный тубулярный некроз;

- печеночная кома;

- токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, дискоидная красная волчанка, псевдопорфирия.

Неизвестно

- плоскоклеточный рак кожи;

- периостит.

Противопоказания

- детский возраст до 12 лет;

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;

- совместное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку увеличенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc, и в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа «пируэт»;

- совместное применение с рифабутином, рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства могут существенно уменьшить концентрации вориконазола в плазме крови;

- совместное применение с высокими дозами эфавиренза (400 мг и более 1 раз/сут), поскольку эфавиренз значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови здоровых испытуемых;

- совместное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и более 2 раза в сутки), поскольку ритонавир в этой дозе значительно уменьшает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых испытуемых; совместное применение вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) возможно при условии, если польза превышает потенциальный риск для пациента при их совместном применении;

- совместное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), являющимися субстратами цитохрома CYP3A4, поскольку вориконазол способствует увеличению концентраций этих веществ в плазме крови, что может привести к эрготизму;

- совместное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличивать концентрации сиролимуса в плазме крови;

- совместное применение с препаратами зверобоя.

Лекарственные взаимодействия

Влияние других препаратов на фармакокинетику вориконазола

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Уровень вориконазола в плазме значительно снижается при одновременном применении со следующими препаратами:

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает Cmax (максимальную концентрацию в плазме) и AUCτ вориконазола на 93% и 96% соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано.

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал), вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано.

Использование стандартных доз вориконазола с дозами эфавиренза 400 мг или выше 1 раз в день противопоказано. Вориконазол может быть принят вместе с эфавирензом, если поддерживающая доза вориконазола буде повышена до 400 мг 2 раза в день и доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в день. Когда лечение вориконазолом будет остановлено начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется: циметидин, ранитидин, антибиотики группы макролидов (эритромицин и азитромицин).

Действие вориконазола на другие препараты

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим Бифлурин может повысить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Cmax и AUCτ циклоспорина по крайней мере на 13% и 70% соответственно. При назначении Бифлурина больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены Бифлурина необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает Cmax и AUCτ (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении Бифлурина больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровня такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены Бифлурин необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Метадон (субстрат CYP3A4): Повторный прием Бифлурина внутрь (400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 4 дней) повышал Cmax и AUC фармакологически активного R-метадона на 31% (90% ДИ: 22%, 40%) и 47% (90% ДИ: 38%, 57%), соответственно, у лиц, получающих поддерживающую дозу метадона (30-100 мг однократно в сутки).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4): одновременное применение Бифлурина и альфетанила повышало AUC однократно введенного альфетанила в 6 раз. При одновременном назначении с Бифлурином необходимо решить вопрос о снижении дозы альфетанила и других опиатов короткого действия со сходным с альфетанилом строением и метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанил).

Фентанил (субстрат CYP3A4): одновременное применение Бифлурина (400 мг каждые 12 часов в 1-й день, затем 200 мг каждые 12 часов на 2-й день) с внутривенным фентанилом (5 µг/кг) приводило к повышению средней AUC0-∞ фентанила в 1.4 раза (в пределах 1.12-1.60 раз). При одновременном назначении Бифлурини фентанила рекомендуется расширенный и частый контроль пациентов на предмет подавления дыхательной функции и других побочных эффектов, связанных с фентанилом, при необходимости доза фентанила должна быть снижена.

Оксикодон (субстрат CYP3A4): одновременное назначение нескольких доз Бифлурина внутрь (400 мг каждые 12 часов в 1-й день с последующими пятью приемами 200 мг каждые 12 часов на 2-4 дни) с однократным приемом 10 мг оксикодона внутрь на 3-й день приводило к повышению средней Cmax и AUC0–∞ оксикодона в 1.7 раз (в пределах 1.4- 2.2 раз) и в 3.6 раза (в пределах 2.7- 5.6 раза), соответственно. Средний период полувыведения оксикодона также повышался в 2 раза (в пределах 1.4-2.5 раза). Снижение дозы оксикодона может потребоваться при терапии Бифлурином во избежание побочных эффектов, связанных с опиоидами. Рекомендуется расширенный и частый контроль на предмет побочных эффектов, связанных с оксикодоном и другими опиатами длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4.

Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное применение Бифлурина (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и Бифлуринрекомендуется контролировать протромбиновое время.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): Бифлурин может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают Бифлурин, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): Бифлурин может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например, толбутамида, глипизида и глибенкламида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Несмотря на то, что не было исследований, есть вероятность, что вориконазол будет значительно повышать концентрации эверолимуса в плазме.

Совместный прием вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как вориконазол может значительно повысить концентрации эверолимуса.

Статины (субстраты CYP3A4): вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим Бифлурин может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): хотя в клинических исследованиях взаимодействие не изучалось, вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (микросомы печени человека). В связи с этим Бифлурин может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолама, триазолама, алпразолама), и развитие пролонгированного седативного эффекта.

При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): вориконазол повышал Cmax и AUC ибупрофена (400 мг однократно) на 20% и 100%, соответственно. Вориконазол повышал Cмакс и AUC диклофенака (50 мг однократно) на 114% и 78%, соответственно.

Рекомендуется проведение частого мониторинга нежелательных явлений и токсичности, связанные с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении вориконазола со следующими препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется

Преднизолон (субстрат CYP3A4): Бифлурин повышает Cmax и AUCτ преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином): Бифлурин не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCτ дигоксина (0,25 мг один раз в сутки).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): Бифлурин не оказывает влияния на Cmax и AUCτ микофеноловой кислоты (1 г однократно).

Эфавиренз (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]): Стандартные дозы Бифлурина и стандартные дозы эфавиренза не должны назначаться одновременно. У здоровых лиц эфавиренз (400 мг орально однократно в сутки) снижал стабильные Cmax и AUCt вориконазола в среднем на 61% и 77% соответственно. Бифлурин в стабильном состоянии (400 мг орально каждые 12 часов 1 день, затем 200 мг орально каждые 12 часов в течение 8 дней) снижал стабильные Cmax и AUCt эфавиренза в среднем на 38% и 44%, соответственно у тех же лиц.

Прием Бифлурина в дозе 300 мг дважды в сутки в сочетании с низкой дозой эфавиренза (300 мг однократно в сутки) не приводил к достаточному воздействию Бифлурина.

После одновременного назначения Бифлурина 400 мг дважды в сутки с эфавирензом 300 мг орально однократно в сутки у здоровых лиц AUCτ вориконазола снижалась на 7 % и Cmax повышалась на 23 %, по сравнению с монотерапией Бифлурина 200 мг дважды в сутки. AUCτ эфавиренза повышалась на 17 % и Cmax была эквивалентна при сравнении с монотерапией эфавирензом 600 мг однократно в сутки. Эти различия не считаются клинически значимыми.

При одновременном назначении Бифлурина с эфавирензом поддерживающая доза Бифлурин должна быть повышена до 400 мг дважды в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена на 50%, например, до 300 мг однократно в сутки. При прекращении лечения Бифлурином необходимо вернуться к исходной дозе эфавиренза.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): одновременного применения Бифлурина и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск.

Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCτ вориконазола на 49% и 69% соответственно. Бифлурин (400 мг два раза в сутки) повышает Cmax и AUCτ фенитоина (300 мг один раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с Бифлурином рекомендуется тщательное мониторирование уровня фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с Бифлурином, если поддерживающая доза последнего увеличена с 200 до 400 мг каждые 12 часов внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 часов внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Рифабутин (индуктор CYP450): рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCτ вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69% и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина Cmax и AUCτ вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96% и 68% от показателей при применении Бифлурина по отдельности в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении Бифлурина в дозе 400 мг два раза в сутки Cmax и AUCτ, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапии Бифлурином в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Бифлурин в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUCτ рифабутина на 195% и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с Бифлурином. В этом случае поддерживающую дозу Бифлурина следует повысить с 200 до 350 мг каждые 12 часов внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 часов внутрь у больных с массой тела менее 40 кг). При одновременном лечении рифабутином и Бифлурином рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).

Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): омепразол (40 мг один раз в сутки) повышает Cmax и AUCτ вориконазола на 15% и 41% соответственно. Коррекция дозы Бифлурина не рекомендуется. Бифлурин повышает Cmax и AUCτ омепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении Бифлурина больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Бифлурин может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.

Взаимодействия Бифлурина и флуконазола не установлены. Рекомендуется провести мониторинг нежелательных явлений, связанных с Бифлурином, если вориконазол используется постепенно после флуконазола.

Оральные контрацептивы (субстраты CYP3A4): Одновременное назначение Бифлурина и орального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0.035 мг этинилэстрадиола однократно в сутки) у здоровых женщин приводило к повышению Cmax и AUC этинилэстрадиола (36% и 61% соответственно) и норэтистерона (15% и 53% соответственно). Cмакс и AUC вориконазола повышалась на 14% и 46% соответственно. Другие дозы оральных контрацептивов, нежели 1 мг норэтистерона и 0.035 мг этинилэстрадиола, не изучены. Так как соотношение между норэтистероном и этинилэстрадиолом остается аналогичным при взаимодействии с Бифлурином, их контрацептивная активность возможно не меняется. Рекомендуется контроль побочных явлений, связанных с оральными контрацептивами при одновременном назначении.

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCτ вориконазола. Бифлурин существенно не влияет на Cmax, Сmin и AUCτ индинавира (800 мг 3 раза в сутки).

Другие ингибиторы ВИЧ протеазы (субстраты и ингибиторы CYP3A4): Бифлурин может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например, саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения Бифлурина с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) (субстраты, ингибиторы CYP3A4 или CYP450): метаболизм вориконазола может ингибироваться делавирдином. Метаболизм вориконазола может индуцироваться невирапином. Вориконазол может также ингибировать метаболизм НИОТ. Пациенты должны тщательно контролироваться, а предмет токсичности препаратов при одновременном назначении Бифлурина и НИОТ.

Особые указания

Гиперчувствительность

Бифлурин с осторожностью должен назначаться больным с гиперчувствительностью к другим азольным препаратам.

Сердечно-сосудистые нарушения

Применение Бифлурина связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями аритмий, мерцания-трепетания желудочков, у пациентов, получающих терапию Бифлурином (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам со следующими потенциально проаритмическими состояниями Бифлурин должен назначаться с осторожностью:

- врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

- кардиомиопатия, в особенности при наличии сердечной недостаточности;

- синусовая брадикардия;

- существующие аритмии с клиническими симптомами;

- одновременное применение лекарственных средств с установленной способностью удлинять интервал QT.

При необходимости и до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Гепатотоксичность

При лечении Бифлурином наблюдаются нечастые (0,1 – 1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая клинически проявляющийся гепатит, холестаз и молниеносную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными основными заболеваниями (главным образом, злокачественными заболеваниями крови).

Мониторирование функции печени

Во время лечения Бифлурином рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с Бифлурином, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелых больных, получающих Бифлурин, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности.

Мониторирование функции почек

Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять сывороточный уровень креатинина.

Нежелательные явления со стороны зрения

Имеются постмаркетинговые сообщения о длительных побочных явлениях диска зрительного нерва. Эти явления возникали, прежде всего, у пациентов с тяжелыми заболеваниями глаз и/или одновременно назначенными препаратами, которые могут вызвать или участвовать в возникновении этих явлений.

Контроль функции поджелудочной железы

У пациентов с наличием факторов риска по развитию острого панкреатита (например, недавно полученная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) на фоне лечения Бифлурином необходим контроль на предмет развития панкреатита.

Дерматологические нежелательные явления

У пациентов на фоне лечения Бифлурином редко развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При развитии у пациента эксфолиативной кожной реакции лечение Бифлурином должно быть прекращено. Кроме того, лечение Бифлурином было связано с кожными реакциями фоточувствительности. Рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия солнечных лучей на фоне терапии Бифлурином.

При возникновении фототоксических реакций следует обратиться за консультацией к различным специалистам и направить пациента к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены Бифлурина.

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска на фоне длительной терапии наблюдалось развития плоскоклеточного рака кожи и меланомы.

Для раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи во всех случаях продолжения терапии Бифлурином несмотря на возникновение поражений, обусловленных фототоксическими реакциями, следует регулярно проводить дерматологическое обследование.

Если у пациента развиваются предраковые заболевания или кожные повреждения, характерные для плоскоклеточного рака или меланомы, необходимо решение вопроса об отмене препарата. Реакции фоточувствительности чаще наблюдаются в педиатрической практике.

Нежелательные явления со стороны скелета

Сообщалось о периостите у пациентов с трансплантатами во время долгосрочной терапии Бифлурином. Если у больного возникла скелетная боль и результаты рентгенологического обследования схожи с периоститом необходимо прервать прием вориконазола.

Длительное лечение

При длительном лечении Бифлурином сообщалось о развитии тяжелых нежелательных явлений, поэтому врачам следует учитывать необходимость ограничения продолжительного применения препарата.

Совместный прием с другими препаратами

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина): Совместный прием вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, так как вориконазол по ожиданиям значительно повышает концентрации эверолимуса. В данный момент недостаточно данных, для вынесения рекомендаций по дозированию в данной ситуации.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): Совместное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводило к значительному повышению Cmax и AUCt вориконазола у здоровых субъектов. Какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению этого эффекта, не было установлено. Мониторинг связанных с вориконазолом нежелательных явлений рекомендуется осуществлять, если вориконазол используется после флуконазола.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4): когда вориконазол принимается вместе с эфавирензой следует повысить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 часа

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и сильный индуктор CYP450): рекомендуется тщательный мониторинг уровней фенитоина когда фенитоин принимается вместе с вориконазолом. Совместное использование вориконазола и фенитоина нужно избегать если только польза не превышает риск.

Ритонавир (сильный индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): Нужно избегать совместного приема вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг дважды в день) только если оценка пользы-риска оправдывает использование вориконазола.

Метадон (субстрат CYP3A4): повышенные концентрации метадона в плазме связаны с токсичностью, включая продление интервала QT. Рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений и токсичности, связанный с метадоном во время совместного применения. Может быть необходимо снижение дозы метадона.

Краткодействующие опиаты (субстрат CYP3A4): Следует рассмотреть снижение дозы алфентанила, фентанила и других краткодействующих опиатов схожих по структуре с алфентанилом и метаболизируемых с помощью CYP3A4 (например, суфентанил) при совместном приеме с вориконазолом, так как период полувыведения алфентанила продлен в 4 раза при совместном приеме алфентанила с вориконазолом и совместное использование вориконазола с фентанилом привело к повышению средних значений AUC0-∞ фентанила 1.4 раза. Может быть необходим частый мониторинг нежелательных явлений, связанных с опиатами (включая длительный период обследования дыхательной системы).

Долгодействующие опиаты (субстрат CYP3A4): следует рассмотреть снижение дозы оксикодона и других долгодействующих опиатов метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (например, гидрокодон) при совместном приеме с вориконазолом. Частый мониторинг нежелательных явлений связанных с опиатами может быть необходим.

Таблетки Бифлурин содержат лактозу и не должны назначаться пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости лактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Применение у детей

Безопасность и эффективность у детей младше 12 лет не установлена. Бифлурин показан у детей в возрасте 12 лет и старше. Как у детей, так и у взрослых, должны контролироваться функции печени.

У детей с 12 лет может быть ограничена оральная биодоступность вориконазола при наличии нарушенного всасывания и очень низкой массы тела по возрасту.

Беременность и период лактации

Достоверной информации о применении Бифлурина у беременных женщин нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Если этот препарат используется во время беременности, пациенты должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода. Бифлурин не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Выведение Бифлурина с грудным молоком не изучалось.

Бифлурин не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно перевешивает риск.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Бифлурин может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управления автомобилем или использования сложной техники.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных реакций.

Лечение: антидот Бифлурина неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Возможное проведение промывания желудка.

Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин.

Форма выпуска и упаковка

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Пачки помещают в групповую упаковку

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ОАО «Фармасинтез»

664040, Иркутск, Розы Люксембург, 184

Электронный адрес: info@pharmasyntez.com

Владелец регистрационного удостоверения

ОАО «Фармасинтез»

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

ТОО «СonsultAsia»

E-mail: registration@consultingasia.kz

Тел/факс: +77051708876; +77051708825

Адрес организации, ответственный за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО ConsultAsia

ул. Шевченко 165 Б, офис 909 а

тел./факс: +77051708876/+77051708825

e-mail: pv@consultingasia.kz

Прикрепленные файлы

476040451477976207_ru.doc 148 кб
754655761477977454_kz.doc 239 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники