Войти

Бивалос® Стронция ранелат

Производитель: Ле Лаборатуар Сервье Индастри
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Strontium ranelate
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№004881
Дата регистрации: 28.01.2013 - 28.01.2018

Инструкция

Торговое название

Бивалос

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 2 г

Состав

1 пакетик содержит

активное вещество – стронция ранелат 2,632 г, эквивалентно стронция ранелату безводному 2 г,

вспомогательные вещества: аспартам (Е951), маннитол (Е421), мальтодекстрин.

Описание

Порошок желтого цвета. Приготовленная суспензия представляет собой мутноватый раствор бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний костей. Другие препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Стронциум ранелат

Код АТХ М05ВХ03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Стронция ранелат состоит из 2 атомов стабильного стронция и 1 молекулы ранеловой кислоты, эта органическая составляющая дает возможность наилучшего компромисса с точки зрения молекулярного веса, фармакокинетики и переносимости лекарственного препарата. Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты была изучена у здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в период постменопаузы, а также при длительном приеме по поводу остеопороза у мужчин, женщин в постменопаузе, включая пожилых женщин. По причине высокой полярности ранеловой кислоты, ее абсорбция, распределение и связывание с белками плазмы низки. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности. Абсорбированная ранеловая кислота в неизмененном виде быстро выводится почками.

Абсорбция

После перорального приема дозы 2 г абсолютная биодоступность стронция составляет около 25% (в пределах от 19% до 27%). Максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается через 3-5 часов. Стабильная концентрация препарата в плазме достигается после 2 недель лечения. Одновременный прием стронция ранелата с кальцием или пищей снижает биодоступность стронция приблизительно на 60-70% по сравнению с таковой при приеме препарата через 3 часа после еды. Учитывая относительно медленную абсорбцию стронция, следует избегать приема пищи или кальция как до, так и после приема Бивалоса. Дополнительный пероральный прием витамина D не влияет на воздействие стронция.

Распределение

Приблизительный объем распределения стронция составляет 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы низкое (25%), стронций обладает высоким сродством к костной ткани. Измерения концентрации стронция в биоптатах кости подвздошного гребня, произведенных у пациенток, проходивших лечение стронция ранелатом в дозировке 2 г в день в течение периода времени до 60 месяцев, указывают на то, что концентрации стронция в кости могут достигать плато приблизительно после 3 лет лечения.

Данных о кинетике стронция из кости вне терапии нет.

Биотрансформация

Стронций является двухвалентным катионом, поэтому не подвержен метаболизму. Стронция ранелат не ингибирует ферменты цитохрома Р450.

Выведение

Выведение стронция зависит от времени и дозы. Эффективный период полувыведения составляет около 60 часов. Выведение стронция происходит через почки и желудочно-кишечный тракт. Клиренс стронция в плазме составляет около 12 мл/мин (CV 22%), а почечный клиренс – около 7 мл/мин (CV 28%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста

Данные о фармакокинетике в популяции не выявили связи между возрастом и видимым клиренсом в целевой популяции.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациенток с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-70 мл/мин), клиренс стронция уменьшается одновременно с клиренсом креатинина (снижение приблизительно на 30% в рамках клиренса креатинина от 30 до 70 мл/мин), а следовательно приводит к росту уровня стронция в плазме. В исследованиях III фазы при включении у 85% пациентов клиренс креатинина составил от 30 до 70 мл/мин, а у 6% - меньше 30 мл/мин, в среднем клиренс креатинина составил 50 мл/мин.

У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести почечной недостаточности корректировки дозы не требуется.

Данных о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) нет.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данных о фармакокинетике препарата у пациентов с печеночной недостаточностью нет. С учетом фармакокинетических параметров стронция корректировки дозы у данной категории пациентов не требуется.

Дети и подростки

Данные об эффективности и безопасности ранелата стронция отсутствуют, поэтому прием препарата лицами этих возрастных групп не рекомендуется.

Фармакодинамика

In vitro стронция ранелат:

  • стимулирует костную формацию в структуре костной ткани, а также репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток;

  • уменьшает костную резорбцию за счет снижения дифференциации остеокластов и резорбционной активности.

В результате костный обмен перестраивается в пользу костной формации.

Попадание стронция в костную ткань происходит, в основном, за счет адсорбции на поверхности костного кристалла, стронций лишь в небольшой степени заменяет кальций в кристалле апатита во вновь сформировавшейся кости. Cтронция ранелат не изменяет характеристик костной ткани.

Комбинированное действие распределения стронция в кости и повышенной радиационной абсорбции стронция в сравнении с кальцием, ведет к росту измерений минеральной плотности костной ткани (МПКТ) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Имеющиеся данные указывают на то, что замеренное изменение МПКТ за 3 года лечения препаратом Бивалос при дозе 2 г в день на 50% вызвано именно этими факторами. Эту особенность следует принимать во внимание при интерпретации изменений МПКТ в ходе лечения препаратом. В исследованиях III фазы, в ходе которых была продемонстрирована эффективность лечения препаратом в предупреждении переломов, замеренная средняя МПКТ при лечении Бивалосом увеличилась по сравнению с исходными показателями приблизительно на 4% в год в поясничном отделе позвоночника и на 2% в год в районе шейки бедра. Таким образом, за 3 года МПКТ увеличилась на 13-15% и 5-6% соответственно, в зависимости от исследования.

Установлено, что при применении стронция ранелата, начиная с третьего месяца лечения и в течение 3 лет наблюдалось повышение биохимических маркеров костной формации (специфической костной щелочной фосфатазы и карбокситерминального пропептида проколлагена I типа), а также снижение биохимических маркеров костной резорбции (взаимосвязанных С-телопептидов в сыворотке и N-телопептидов в моче).

Кроме фармакологического эффекта ранелата стронция наблюдалось незначительное снижение концентраций кальция и паратиреоидного гормона в сыворотке, рост концентрации фосфора и общей активности щелочной фосфатазы без клинических последствий.

Клиническая эффективность

Лечение постменопаузального остеопороза

Программа исследований эффективности препарата в предотвращении переломов костей состояла из двух плацебо-контролируемых исследований: SOTI и TROPOS. В исследование SOTI включили 1649 женщин в период постменопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МПКТ поясничного отдела позвоночника и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 70 лет. В исследование TROPOS включили 5091 женщину в период постменопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МПКТ шейки бедра и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 77 лет. В обоих исследованиях участвовали 1556 пациентов в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (что составило 23,1% всей исследуемой популяции). Кроме применения стронция ранелата в дозе 2 г/сут или плацебо, пациенты на протяжении всего периода исследований принимали добавки кальция и витамина D.

Прием препарата Бивалос снижал относительный риск развития новых случаев переломов позвонков на протяжение 3 лет на 41% (исследование SOTI). Эффект был статистически достоверным, начиная с 1-го года исследования. Подобные преимущества продемонстрированы и у женщин с наличием множественных переломов до начала исследования. Относительный риск переломов позвонков с наличием клинической симптоматики (определяли как переломы, сопровождающиеся болью в спине и/или уменьшением роста минимум на 1 см) снизился на 38%. Применение Бивалос также сопровождалось уменьшением количества случаев снижения роста минимум на 1 см. Результаты изучения качества жизни с помощью оценки по специальной шкале QUALIOST, а также по балльной шкале общего самочувствия на основе общей шкалы анкеты SF-36 продемонстрировали преимущества препарата. Эффективность препарата в снижении риска развития новых случаев переломов позвонков подтверждена в исследовании TROPOS, в том числе у пациентов с остеопорозом, не имевших переломов до начала лечения.

Анализ объединенных данных исследований SOTI и TROPOS показал, что у пациентов в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование Бивалос® снижал относительный риск развития новых переломов позвонков на 32% на протяжении 3 лет исследования. Среди пациентов без переломов в анамнезе, но как минимум с одним дополнительным фактором риска возникновения переломов, у которых перед лечением показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника и/или шейки бедра находились в диапазоне, характерном для остеопении, применение препарата Бивалос® на протяжении 3 лет лечения снижало риск развития первого перелома позвонков на 72%.

После проведения исследования TROPOS анализ данных проводили в подгруппе пациентов в возрасте старше 74 лет с высоким риском переломов — Т-критерий МПК шейки бедра –3 SD (диапазон, использованный в исследовании, соответствовал –2,4 SD по NHANES III). В этой группе (n=1977, то есть 40% пациентов, которые принимали участие в исследовании TROPOS) Бивалос® на протяжении 3 лет лечения снижал риск переломов шейки бедра на 36%.

Показания к применению

Лечение тяжелого остеопороза:

- у женщин в постменопаузе,

- у взрослых мужчин,

с высоким риском переломов, для которых применение других препаратов одобренных для лечения остеопороза невозможно, например, в связи с наличием противопоказаний или непереносимости. У женщин в постменопаузе стронция ранелат снижает риск переломов позвоночника и бедра.

Решение о назначении стронция ранелата должно основываться на оценке общего риска у конкретного пациента.

Способ применения и дозы

Лечение назначается врачом, имеющим опыт лечения остеопороза.

Рекомендуемая доза составляет 1 пакетик (2 г), один раз в день, перорально.

Абсорбция стронция ранелата снижается при приеме пищи, молока и производных продуктов, поэтому рекомендуется принимать БИВАЛОС в перерыве между приемами пищи.

Учитывая медленную абсорбцию, препарат рекомендуется принимать перед сном, желательно не ранее, чем через 2 часа после еды.

Перед применением гранулы растворяют в не менее чем 30 мл воды (приблизительно 1/3 обычного стакана). Несмотря на то, что исследования подтвердили стабильность препарата в суспензии в течение 24 часов, суспензию следует принимать немедленно после приготовления.

С учетом природы заболевания стронция ранелат предназначен для длительного применения.

Пациенты, принимающие стронция ранелат, должны принимать витамин D и кальцийсодержащие добавки, если их содержание в пище не соответствует принятой норме.

Эффективность и безопасность стронция ранелата были доказаны с участием взрослых мужчин и женщин в постменопаузе, страдающих остеопорозом, в широком возрастном спектре (до 100 лет включительно).

Пожилым пациентам корректировка дозы не требуется.

Коррекция дозы не требуется у пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью (КК 30-70 мл/мин). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) назначение Бивалоса не рекомендуется.

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Побочные действия

Безопасность препарата при длительном применении оценивали у женщин с остеопорозом в постменопаузальный период, получающих стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение 60 месяцев на протяжении III фазы клинических испытаний. В исследованиях участвовали около 8000 пациентов. Средний возраст на момент включения в исследование составил 75 лет, а 23% пациентов из числа включенных в исследование были в возрасте 80–100 лет.

Чаще всего отмечали такие побочные эффекты, как тошнота и диарея, обычно в начале лечения. Отмена терапии была обусловлена в основном тошнотой.

Отсутствовали какие-либо расхождения в характере побочных явлений, независимо от того, были пациенты младше или старше 80 лет на момент включения в исследование.

Сообщалось о следующих побочных реакциях, возникающих во время клинических и/или постмаркетинговых исследований со стронция ранелатом. Побочные реакции представлены по частотности: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Очень часто

  • головная боль, головокружение, нарушение сознания, потеря памяти

  • парестезия

  • инфаркт миокарда

  • тошнота, диарея, жидкий стул, рвота, боль в области живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушение пищеварения (диспепсия), запор, гастроинтестинальная боль, метеоризм

  • экзема

  • венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

  • гиперхолестеринемия

  • бессонница

  • вертиго

  • бронхиальная гиперреактивность

  • гепатит

  • периферический отек

  • повышение активности креатинфосфокиназы (КФК)а

  • проявления реакции гиперчувствительности со стороны кожи, включая кожную сыпь, зуд, крапивницу, ангиоэдему

  • костно-мышечная боль, включая спазмы мышц, миалгию, боль в костях, артралгию и боль в конечностях

Нечасто

  • судороги

  • лимфаденопатия (одновременно с проявлениями реакций гиперчувствительности на коже)

  • спутанность сознания

  • раздражение слизистой оболочки рта, включая стоматит и/или изъязвление слизистой оболочки полости рта

  • сухость во рту

  • повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (одновременно с проявлениями реакций гиперчувствительности со стороны кожи)

  • дерматит, алопеция

  • повышение температуры тела (одновременно с проявлениями реакций гиперчувствительности на коже)

  • недомогание

Редко

  • недостаточность костного мозга б

  • эозинофилия (одновременно с проявлениями реакций гиперчувствительности со стороны кожи)

  • медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) с

Очень редко

  • случаи тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз с

Сообщение отдельных побочных реакций

  • венозная тромбоэмболия

- инфаркт миокарда

а Костно-мышечная фракция в 3 раза выше верхней границы нормы. В большинстве случаев эти показатели спонтанно нормализовались без изменения схемы лечения.

б Постмаркетинговые исследования

с В Азиатских странах отмечались редкие случаи

Описание отдельных побочных реакций

Венозная тромбоэмболия

В исследованиях III фазы частота наступления венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (в пересчете на год), по результатам наблюдений в течение 5 лет, у пациенток, принимавших стронция ранелат, составила приблизительно 0,7%, с относительным риском 1,4 (95% ДИ = [1,0; 2,0]) по сравнению с плацебо.

Инфаркт миокарда

Анализ данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием пациенток с остеопорозом в постменопаузальном периоде выявил повышенный риск развития инфаркта миокарда у пациенток, получавших стронция ранелат, по сравнению с теми, кто получал плацебо (1,7 % против 1,1 %), с относительным риском 1,6 (95 % ДИ = [1,07; 2,38]).

Сообщения о подозрениях на побочные реакции

Сообщения о подозрениях на побочные реакции после регистрации лекарственного препарата являются очень важными. Это позволяет продолжить мониторинг баланса риск/польза лекарственного препарата. Специалистов здравоохранения просим сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата

  • венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в прошлом или в настоящее время, включая тромбоз глубоких вен и эмболию легких

  • временная или постоянная иммобилизация вследствие хирургических манипуляций или длительный постельный режим

  • имеющиеся в анамнезе, в настоящий момент или в прошлом, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание

  • неконтролируемая артериальная гипертензия

Лекарственные взаимодействия

Пища, молоко и молочные продукты, а также лекарственные препараты, содержащие кальций, могут снизить биодоступность стронция ранелата приблизительно на 60-70% (рекомендуемый интервал между приемом препарата и пищи составляет не менее 2 часов).

Двухвалентные катионы способны образовывать в желудочно-кишечном тракте единые комплексы с пероральными тетрациклинами (например, доксициклином) и антибиотиками группы хинолонов (например, ципрофлоксацином), что ведет к снижению их абсорбции, в связи с чем следует избегать одновременного приема стронция ранелата с лекарственными препаратами этого типа. В качестве профилактической меры следует прервать прием Бивалоса на время лечения пероральными тетрациклинами или хинолонами.

Прием гидроксидов алюминия и магния одновременно с стронция ранелатом либо за 2 часа до приема препарата приводит к небольшому снижению абсорбции стронция ранелата (снижение AUC на 20-25%), следовательно, предпочтительно принимать антацидные препараты как минимум через 2 часа после приема Бивалоса. Однако, такой режим приема оказывается непрактичным, если учесть, что Бивалос рекомендуется принимать перед сном, в таких случаях одновременный прием указанных препаратов допустим.

Взаимодействия с витамином D, который дополнительно принимается перорально, не отмечено.

В ходе клинических исследований с участием целевой популяции не было обнаружено доказательств клинического взаимодействия или релевантного роста уровня стронция в крови при приеме лекарственных препаратов, которые, предположительно, будут часто назначаться для параллельного приема с Бивалосом. К ним относятся: нестероидные противовоспалительные препараты (включая ацетилсалициловую кислоту), анилиды (парацетамол), блокаторы Н2-гистаминорецепторов и блокаторы протонного насоса, диуретики, дигоксин и сердечные гликозиды, органические нитраты и другие сосудорасширяющие препараты для лечения сердечных заболеваний, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, селективные агонисты бета-2-адренорецепторов, оральные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, статины, фибраты и производные бензодиазепина.

Особые указания

ИБС

Анализ данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием пациенток с остеопорозом в постменопаузальном периоде выявил значительный повышенный риск развития инфаркта миокарда у пациентов принимавших Бивалос в сравнении с плацебо.

Перед началом лечения рекомендуется оценивать риск развития сердечно-сосудистого заболевания у пациента. Пациентам со значимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) можно назначать препарат Бивалос только после тщательного обследования пациента. В ходе лечения препаратом Бивалос следует регулярно оценивать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний каждые 6-12 месяцев.

Лечение должно быть прекращено, если у пациента развивается ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий, цереброваскулярное заболевание или если артериальная гипертензия становится неконтролируемой.

Венозная тромбоэмболия

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение стронция ранелатом сопровождается возрастанием риска заболеваемости венозной тромбоэмболией (ВТЭ), включая легочную эмболию. Причина этого явления на данный момент не установлена. Бивалос противопоказан больным с венозной тромбоэмболией в анамнезе или в настоящее время и должен использоваться с осторожностью у пациентов с риском развития ВТЭ.

При лечении пациентов старше 80 лет с риском ВТЭ, необходимость продолжения лечения дожна быть оценена критично.

В случае заболевания или состояния, ведущего к длительной неподвижности, следует как можно скорее прекратить прием Бивалосаи принять адекватные профилактические меры. Не возобновлять лечение до момента улучшения состояния и восстановления полной подвижности пациента. При наступлении ВТЭ прием Бивалосаследует прекратить.

Почечная недостаточность

Ввиду отсутствия данных о безопасности применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью назначение Бивалоса пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин не рекомендуется.

При применении Бивалоса рекомендуется периодически проводить оценку функии почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Решение о дальнейшем лечении препаратом Бивалос тех пациентов, у которых развивается тяжелая почечная недостаточность, должно приниматься в индивидуальном порядке.

Кожные реакции

Получены сообщения о случаях развития реакций гиперчувствительности тяжелой степени в период применения препарата, включающих синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожную сыпь, которая сопровождается эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Пациенты должны быть проинформированы об этих признаках и симптомах. Следует внимательно следить за появлением кожных реакций. Риск развития синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза наиболее высок в первые недели лечения, риск DRESS-синдрома - в течение приблизительно 3-6 недель.

При появлении симптомов или признаков синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза (напр., прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или поражениями слизистой), DRESS-синдрома (сыпь, лихорадка, эозинофилия и системное поражение (аденопатия, гепатит, интерстициальные поражения почек, интерстициальные заболевания легких)), лечение Бивалосом следует немедленно прекратить.

Лечение синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и DRESS-синдрома наиболее успешно при ранней диагностике и немедленном прекращении приема любого подозрительного препарата. Раннее прекращение приема сопровождается наилучшим прогнозом. Исход DRESS синдрома благоприятен в большинстве случаев после прекращения приема Бивалоса и, по необходимости, при проведении терапии глюкокортикостероидами (ГКС). Выздоровление может быть постепенным. После отмены ГКС-терапии возможно возобновление симптоматики.

Если синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS-синдром развились у пациента на фоне приема Бивалоса, то пациент больше не должен никогда принимать Бивалос.

О высокой степени реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз сообщалось, хотя и редко, у пациентов азиатского происхождения.

У лиц азиатской национальности риск возникновения реакций гиперчувствительности и кожной сыпи выше по данным отчетов.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки концентрации кальция в крови и моче. Для более точной оценки следует использовать такие методы, как атомная эмиссионная спектрометрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектрометрия.

Препарат содержит аспартам, который в организме трансформируется до фенилаланина, что необходимо учитывать у больных с фенилкетонурией.

Беременность и период лактации

Бивалос предназначен только для приема женщинами в постменопаузе и взрослыми мужчинами. При подтверждении факта беременности прием препарата следует прекратить. Стронций выделяется с грудным молоком. Не следует применять Бивалос кормящим женщинам.

Фертильность

В исследованиях на животных влияния на фертильность обнаружено не было.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность назначения препарата детям и подросткам не установлена.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Стронция ранелат не влияет или влияет ничтожно мало на способность к вождению автомобиля и управлению машинным оборудованием и механизмами.

Передозировка

В ходе клинических испытаний (до 4 г в сутки при максимальной длительности 147 дней) клинически значимых явлений не наблюдалось.

Лечение: прием молока или антацидных препаратов способствует уменьшению абсорбции активного вещества. В случае значительной передозировки следует вызвать рвоту для того, чтобы вывести из организма неабсорбированное активное вещество.

Форма выпуска и упаковка

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь, 2 г. По 4 г порошка помещают в двухслойные пакетики из бумаги/полиэтилена/фольги алюминиевой/полиэтилена.

По 28 пакетиков вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Les Laboratoires Servier Industrie (Ле Лаборатуар Сервье Индастри), Франция

Владелец регистрационного удостоверения

Les Laboratoires Servier (Ле Лаборатуар Сервье), Франция

Прикрепленные файлы

370331961477976968_ru.doc 120 кб
581279001477978144_kz.doc 125 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники