Войти

Арзерра® (1000 мг, 50 мл) Офатумумаб

Производитель: Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд. Глаксо Веллком Оперэйшенс
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ofatumumab
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№020278
Дата регистрации: 31.12.2013 - 31.12.2018

Инструкция

Торговое название

Арзерра®

Международное непатентованное название

Офатумумаб

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг и 1000 мг

Состав

1 мл препарата содержит

активное вещество – офатумумаб 20.0 мг,

вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат, динатрия эдетат, полисорбат 80, аргинин, натрия хлорид, кислота хлороводородная, вода для инъекций

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или бледно-желтого цвета жидкость практически свободная от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Офатумумаб

Код АТХ L01XC10

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Офатумумаб вводится в виде внутривенных инфузий, в связи с чем, данные по абсорбции не предоставляются. Максимальные концентрации офатумумаба в сыворотке обычно наблюдались к концу введения или сразу после него. Данные по фармакокинетике препарата были получены на 215 пациентах с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), устойчивых к ранее проводимому лечению. Геометрическое среднее для Cmax (максимальная концентрация в плазме крови) после первого введения (300 мг) составило 61 мкг/мл; после восьмого еженедельного введения (седьмое введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для Cmax было равно 1391 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC(0-∞) (площадь под кривой зависимости «концентрация–время») составило 463,418 мкгч/мл; после двенадцатого введения (четвертое ежемесячное введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для Cmax было равно 827 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC (0-∞) составило 203,536 мкгч/мл. У пациентов с ранее нелеченным ХЛЛ, получавших офатумумаб и хлорамбуцил, геометрические средние значения Сmax после первой инфузии (300 мг), инфузии в 1000 мг на 8й день и инфузии в 1000 мг на четвертом ежемесячном цикле составили 52 мкг/мл, 241 мкг/мл и 285 мкг/мл, соответственно; геометрическое среднее значение AUC(0-∞) на четвертом цикле составило 65,100 мкгч/мл.

Распределение

Объем распределения офатумумаба невелик. Среднее значение объема распределения в стационарном состоянии (ОРсс) в зависимости от дозы, номера введения и в разных исследованиях варьировало от 1,7 до 8,1 л.

Метаболизм

Офатумумаб – это белок, для которого обычный путь метаболизма состоит в разрушении протеолитическими ферментами до пептидов и отдельных аминокислот. Поэтому принятые обычно исследования биотрансформации препарата не проводились.

Выведение

Офатумумаб удаляется из организма двумя путями: не связанным с мишенью, как и все прочие молекулы IgG, и обусловленным взаимодействием с мишенью, а именно связыванием с В-клетками. Уже после первого введения офатумумаба наблюдается быстрое и стойкое снижение числа CD20+ В-клеток, поэтому при дальнейших введениях препарата он будет связываться уже со значительно меньшим количеством CD20+ клеток. В результате при последующих введениях офатумумаба значения его клиренса будут ниже, а величина периода полувыведения (Т1/2)  – существенно выше, чем при первом его введении; при повторных еженедельных введениях значения AUC и Сmax увеличивались в значительно большей степени, чем это ожидалось для предполагаемого накопления офатумумаба, рассчитанного на основе данных, полученных при его первом введении.

В исследованиях, проведенных у больных с ХЛЛ, средние значения клиренса и Т1/2 составляли 64 мл/ч (диапазон: 4,3-1 122 мл/ч) и 1,3 дня (диапазон: 0,2-6,0 дней) после первого введения, 8,5 мл/ч (диапазон: 1,3-41,5 мл/ч) и 11,5 дня (диапазон: 2,3-30,6 дня) после четвертого введения, 9,5 мл/ч (диапазон: 2,2–23,7 мл/ч) и 15,8 дня (диапазон: 8,8–61,5 дня) после восьмого введения и 10,1 мл/ч (диапазон: 3,3-23,6 мл/ч) и 13,9 дня (диапазон: 9,0-29,2 дня) после двенадцатого введения.

У больных с ХЛЛ не получавших ранее лечение офатумумабом и хлорамбуцилом, средние значения клиренса и Т1/2 составляли 15,4 мл/ч (диапазон: 4,1-146 мл/ч) и 18,5 дней (диапазон: 2,7-82,6 дней) после четвертого введения.

Отдельные группы пациентов

Пожилые (65 лет и старше)

Как было показано при перекрестном популяционном анализе фармакокинетики у больных в возрасте от 21 до 87 лет в разных исследованиях, возраст не оказывал существенного влияния на фармакокинетику офатумумаба.

Дети и подростки (до 18 лет)

Данные по фармакокинетике офатумумаба в этой возрастной группе отсутствуют.

Половая принадлежность

При перекрестном анализе было показано, что пол оказывал умеренное влияние (12 %) на фармакокинетику офатумумаба – у женщин Cmax и AUC были несколько выше (в анализируемой группе 48 % больных были мужчинами и 52 % – женщинами). Эти различия не имеют клинического значения, поэтому корректировать дозу в зависимости от пола пациента не рекомендуется.

Нарушение функции почек

В перекрестном популяционном анализе у больных с показателями клиренса креатинина, варьирующими в диапазоне от 26 до 287 мл/мин, было показано, что клинически значимая взаимосвязь между значением клиренса креатинина, определенным до введения офатумумаба, и фармакокинетикой последнего отсутствовала. Как-либо корректировать дозу препарата для больных с почечной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) не рекомендуется. Для больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) данные по фармакокинетике офатумумаба отсутствуют.

Нарушение функции печени

Данные по фармакокинетике препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Тем не менее, поскольку офатумумаб, как и все прочие молекулы IgG1, катаболизируется с помощью самых обычных протеолитических ферментов, распространенность которых отнюдь не ограничена тканями печени, нарушения функции печени вряд ли могут оказать какое-либо влияние на скорость удаления офатумумаба из организма.

Фармакодинамика

Механизм действия

Арзерра® представляет собой человеческое моноклональное антитело (изотип IgG1), специфически связывающееся с эпитопом, который включает и малую, и большую внеклеточные петли молекулы CD20. Молекула CD20 является трансмембранным фосфопротеином, который экспрессируется на В-лимфоцитах, начиная с пре-В клеток до зрелых В-лимфоцитов, а также на клетках В-клеточных опухолей. В-клеточные опухоли включают хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) (обычно сопровождающийся более низкой степенью экспрессии CD20) и неходжкинские лимфомы (в > 90 % опухолей уровень экспрессии CD20 высокий). При связывании с антителом молекула CD20 остается на мембране клетки, не удаляется с ее поверхности (шеддинг) и не поступает внутрь клетки (интернализация).

Связывание офатумумаба с расположенным вблизи мембраны специфическим эпитопом молекулы CD20 вызывает связывание и активацию комплемента на поверхности клетки, что приводит к развитию комплемент-зависимой цитотоксической реакции и лизису опухолевой клетки. Было показано, что Арзерра® вызывает выраженный лизис клеток, сопровождающийся высоким уровнем экспрессии защитных белков комплемента. Было также показано, что Арзерра® вызывает лизис клеток как с высокой, так и с низкой экспрессией CD20, а также клеток, устойчивых к ритуксимабу. Кроме того, связывание офатумумаба вызывает накопление естественных клеток-килеров, позволяя индуцировать гибель клеток по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Фармакодинамические эффекты

У больных с гематологическими опухолевыми заболеваниями содержание В-клеток в крови снижалось уже после первого введения препарата Арзерра®. У пациентов с неподдающимся терапии (рефрактерным) ХЛЛ среднее снижение содержания В-клеток в крови после первого введения составляло 22 %, а после восьмого введения – 92 %. Содержание В-клеток в крови оставалось ниже исходного значения до 15 месяцев после введения последней дозы у пациентов, у которых наблюдался ответ на терапию.

У пациентов с ранее нелеченным ХЛЛ средние уменьшения числа В-клеток после первого цикла и перед шестым ежемесячным циклом составили 94% и >99% соответственно для офатумумаба в комбинации с хлорамбуцилом и 73% и 97% соответственно для одного хлорамбуцила. На 6 месяце после последней дозы средние сокращения числа В-клеток составили >99% офатумумаба в комбинации с хлорамбуцилом и 94% для одного хлорамбуцила.

Иммуногенность

Белковые препараты, подобные препарату Арзерра®, могут вызывать иммунный ответ, однако образование антител против офатумумаба может быть менее интенсивным, чем обычно, поскольку офатумумаб является, во-первых, человеческим антителом, а во-вторых, вызывает гибель В-клеток.

Образцы сыворотки более 440 пациентов, участвовавших в клинической программе лечения ХЛЛ, были протестированы на антитела против офатумумаба (с помощью фермент-связанного иммуносорбентного анализа, или методом электрохемолюминесценции) во время и после лечения в диапазоне от 4 до 45 недель. В результате – антитела к препарату Арзерра® выявлены не были; кроме того, концентрации офатумумаба в крови были очень низкими, что делало выявление таких антител маловероятным.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Арзерра® была оценена в двух клинических исследованиях (ОМВ110911 и ОМВ115991) у пациентов с ранее нелеченным ХЛЛ, которые считались неподходящими для терапии флударабином, и двух клинических исследованиях (Нx-CD20-406 и Hx-CD20-402) на пациентах с рецидивирующим и неподдающимся лечению ХЛЛ.

Ранее нелеченный ХЛЛ

В исследовании ОМВ110911 (рандомизированное, открытое, в параллельных группах, многоцентровое) оценивалась эффективность препарата Арзерра® в комбинации с хлорамбуцилом в сравнении с одним хлорамбуцилом на 447 пациентах с ранее нелеченным ХЛЛ, которые считались неподходящими для терапии флударабином (напр., по причине пожилого возраста или присутствия сопутствующих заболеваний), с активным заболеванием и показанием для лечения.

Первичным критерием эффективности была средняя выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцененная вслепую Независимым Наблюдательным Комитетом (ННК) с использованием руководства Международного Семинара по Лечению ХЛЛ (МСЛХЛЛ), разработанного при участии рабочей группы Национального Института Рака (НИР-РГ) [2008].

Арзерра® в комбинации с хлорамбуцилом показала статистически значимое, 71%, улучшение (95% ДИ: 0,45; 0,72). Польза добавления Арзерры® наблюдалась у всех пациентов, включая пациентов с ненадежными биологическими характеристиками (такими, как делеция 17р или 11q, немутированный IGHV, β2М> 3500 мкг/л, и экспрессия ZAP-70).

В исследовании ОМВ115991 оценивалась эффективность Арзерры® в комбинации с бендамустином на 44 пациентах с ранее нелеченным ХЛЛ, для которых считается неподходящей терапия флударабином.

Первичным критерием эффективности была общая частота ответа (ОЧО – Overall Response Rate), оцененная исследователем согласно руководствам МСЛХЛЛ за 2008 год.

Результаты настоящего исследования показали, что Арзерра® в комбинации с бендамустином является эффективной терапией с ОЧО в 95% (95% ДИ: 85, 99) и полным ответом (ПО) в 43%. Больше половины пациентов (56%) с ПО были с отрицательным показателем минимального остаточного заболевания (МОЗ) после завершения лечения.

Неподдающийся лечению (рефрактерный) ХЛЛ

Арзерра® вводилась в виде монотерапии 223 пациентам с неподдающимся лечению ХЛЛ (исследование Hx-CD20-406). Из 223 пациентов, 95 пациентов не поддавались лечению флударабином и алемтузумабом. У 36 пациентов был нормальный кариотип, а хромосомные аберрации были обнаружены у 174 пациентов; было 47 пациентов с делецией 17р, 73 пациента с делецией 11q, 23 пациента с трисомией 12q, и 31 пациент с делецией 13q в качестве единственной аберрации. ОЧО составила 49% у пациентов, не поддающихся лечению флударабином и алемтузумабом. Пациенты, получавшие предшествующую терапию ритуксимабом, либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими лекарственными средствами, отвечали на лечение офатумумабом на аналогичном уровне, как и те, у кого не было предварительной терапии ритуксимабом. Улучшения также были показаны в компонентах критериев ответа по НИР-РГ. Они включали улучшения, связанные с системными симптомами, лимфаденопатей, органомегалией, или цитопенией.

Применение Арзерры® также исследовали у пациентов (n=112) с массивной лимфаденопатией (по меньшей мере, 1 лимфатический узел размером >5 см), которые также не поддавались лечению флударабином. ОЧО в этой группе была равна 43% (95,3% ДИ: 33, 53). Средняя выживаемость без прогрессирования была равна 5,5 месяцам (95% ДИ: 4,6; 6,4), а средняя общая выживаемость составила 17,4 месяца (95% ДИ: 15,0; 24,0). Частота ответа у пациентов с предшествующей терапией ритуксимабом составила 38% (95% ДИ: 23, 61). У этих пациентов также было сопоставимое клиническое улучшение, в отношении критериев эффективности и гематологических параметров, описанных выше, с пациентами, не поддающимися на лечение как флударабином, так и алемтузумабом.

Кроме того, группа пациентов (n=16), с непереносимостью флударабина или алемтузумаба, или которые не подходили для лечения флударабином получали лечение препаратом Арзерра®. Частота общего ответа в этой группе составила 63% (95,3% ДИ: 35, 85).

Дети

Европейское Агентство Лекарственных Средств отказалось от обязательств по предоставлению результатов исследований препарата Арзерра® во всех подгруппах детей с ХЛЛ.

Показания к применению

- ранее нелеченный хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ). Арзерра® в комбинации с хлорамбуцилом или бендамустином показан для лечения пациентов с ХЛЛ, которые не получали предварительную терапию, и которые не подходят для терапии на основе флударабина.

- хронический лимфоцитарный лейкоз, неподдающийся лечению с включением флударабина и/или алемтузумаба («рефрактерный ХЛЛ»)

Способ применения и дозы

Препарат Арзерра® необходимо вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций, инфузию препарата Арзерра® стоит проводить в условиях немедленной доступности аппаратуры и медикаментов, необходимых для оказания экстренной помощи в таких ситуациях.

МониторингПациентов следует тщательно контролировать во время введения препарата Арзерра® для выявления инфузионных реакции, включая синдром высвобождения цитокинов, особенно во время первой инфузии.

Премедикация

За 30 минут – 2 часа до введения препарата Арзерра® больным необходимо провести премедикацию в соответствии со следующей схемой дозирования

Ранее не леченный ХЛЛ:

+внутрь парацетамол (ацетаминофен) 1000 мг или эквивалентно

+ внутрь или в/в антигистаминный препарат (дифенгидрамин 50 мг или 10 мг цетиризина или эквивалентно)

- в/в глюкокортикостероид (50 мг преднизолона или эквивалентно)

Если первое и второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, доза кортикостероида, по усмотрению врача, может быть снижена или отменена.

Рефрактерный ХЛЛ:

+внутрь парацетамол (ацетаминофен) 1000 мг или эквивалентно

+ внутрь или в/в антигистаминный препарат (дифенгидрамин 50 мг или 10 мг цетиризина или эквивалентно)

- в/в глюкокортикостероид (100 мг преднизолона или эквивалентно)

Если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, доза кортикостероида, по усмотрению врача, может быть снижена.

Если девятое введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, доза кортикостероида, по усмотрению врача, может быть снижена до эквивалентной 50 мг преднизолона.

Дозы

Ранее нелеченный ХЛЛ:

Рекомендованная доза составляет 300 мг препарата Арзерра® для первого введения и 1000 мг – для последующих введений в течение минимум 3 циклов, до появления наилучшего ответа, или максимум 12 циклов (каждые 28 дней). Наилучшим ответом является клинический ответ, который не улучшается в течение 3 дополнительных циклов лечения.

Первое и второе введение

Начальная скорость введения препарата при первом и втором введении должна составлять 12 мл/ч. Во время введения его скорость следует постепенно увеличивать так, чтобы каждые 30 минут она удваивалась и возрастала до максимальной, равной 400 мл/ч.

Последующие введения

Если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, связанных с введением, все остальные введения можно проводить с начальной скоростью 25 мл/ч, которая должна постепенно возрастать, удваиваясь каждые 30 минут до максимальной, равной 400 мл/ч.

Рефрактерный ХЛЛ:

Рекомендованная доза составляет 300 мг препарата Арзерра® для первого введения и 2000 мг – для всех последующих введений. Схема введения предусматривает 8 последовательных еженедельных введений, а 4-5 недель спустя – 4 последовательных ежемесячных (т.е. через каждые 4 недели) введения.

Первое и второе введение

Начальная скорость введения препарата при первом и втором введении должна составлять 12 мл/ч. Во время введения его скорость следует постепенно увеличивать так, чтобы каждые 30 минут она удваивалась и возрастала до максимальной, равной 200 мл/ч.

Последующие введения

Если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, связанных с введением, все остальные введения можно проводить с начальной скоростью 25 мл/ч, которая должна постепенно возрастать, удваиваясь каждые 30 минут до максимальной, равной 400 мл/ч.

Изменение дозы и возобновление лечения у пациентов с ранее нелеченным ХЛЛ и рефрактерным ХЛЛ

Развитие нежелательных реакций, связанных с введением препарата Арзерра®, может вызвать необходимость снижения скорости введения:

- в случае развития слабо или умеренно выраженных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние больного остается стабильным, вновь возобновить со скоростью, равной половине той, на которой введение было прервано. Если к моменту прекращения введения препарата Арзерра® из-за развития нежелательных реакций скорость не успела возрасти от исходной, равной 12 мл/ч, то при возобновлении введения его следует проводить со стандартной начальной скоростью, равной 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости препарата больным и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 минут).

- в случае развития серьезных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние больного остается стабильным, вновь возобновить со скоростью 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости препарата больным и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 минут).

Инструкция по применению

Концентрат препарата Арзерра® для приготовления раствора для инфузий не содержит консервантов, поэтому его разведение следует проводить в асептических условиях. Приготовленный раствор для инфузий необходимо хранить при температуре не выше 25° С и использовать в течение 24 часов после приготовления. По истечении этого срока остатки раствора следует уничтожить.

Препарат вводится в виде внутривенных инфузий и перед использованием должен быть разведен. Концентрированный раствор следует смешивать только с 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных введений в асептических условиях.

Не рекомендуется смешивать препарат Арзерра® в емкости для введения с другими препаратами.

  • Перед разведением препарата Арзерра®

    Перед разведением проверьте концентрат препарата Арзерра® на предмет наличия в нем частиц и изменения цвета. Не используйте препарат, если его цвет изменен. Концентрат может содержать небольшое количество видимых (прозрачных или беловатых) аморфных частиц офатумумаба.

    Не встряхивайте флакон с препаратом Арзерра® перед проведением описанной проверки.

  • Как приготовить раствор для внутривенного введения

    Перед введением концентрат препарата Арзерра® необходимо развести в 0,9 % растворе натрия хлорида для в/в введения в асептических условиях.

    Доза 300 мг – используйте 3 флакона (суммарно – 15 мл, по 5 мл во флаконе):

    • из емкости с 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенного введения объемом 1000 мл отберите и удалите 15 мл;

    • из каждого из 3 флаконов с препаратом Арзерра® отберите по 5 мл концентрата (всего 15 мл) и введите их в емкость объемом 1000 мл;

    • не встряхивайте емкость – перемешайте содержимое путем осторожного переворачивания.

    Доза 1000 мг

    Для получения дозы 1000 мг используйте 1 флакон 50 мл:

    • из емкости с 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенного введения объемом 1000 мл отберите и удалите 50 мл;

    • Из 1 флакона с препаратом отберите 50 мл и введите его в емкость объемом 1000 мл;

    • не встряхивайте емкость — перемешайте содержимое путем осторожного переворачивания.

    Доза 2000 мг

    Для получения дозы 2000 мг используйте 2 флакона по 50 мл (суммарно - 100 мл):

    • из емкости с 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенного введения объемом 1000 мл отберите и удалите 100 мл;

    • Из каждого из 2 флаконов с препаратом отберите по 50 мл концентрата (всего — 100 мл) и введите их в емкость объемом 1000 мл;

    • не встряхивайте емкость — перемешайте содержимое путем осторожного переворачивания.

  • Введение

    Препарат Арзерра® нельзя вводить внутривенно быстро или болюсно! Для внутривенного введения используются инфузионные системы.

    Препарат Арзерра® не следует смешивать или вводить одновременно с другими препаратами или растворами для внутривенного введения. Чтобы этого избежать, перед и после введения препарата Арзерра® необходимо промыть систему для введения 0,9 % раствором натрия хлорида.

    При первом введении препарат следует вводить в течение 4,5 часов через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

    Ранее нелеченный ХЛЛ

    Схема введения 1й инфузии

    Время, мин

    Скорость инфузии, мл/ч

    0–30

    12

    31–60

    25

    61–90

    50

    91–120

    100

    121-150

    200

    151-180

    300

    180+

    400

    Если второе введение прошло без развития серьезных нежелательных реакций, остальные введения (2–13) следует проводить в течение 4 часов через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

    Схема введения инфузий офатумумаба со 2 по 13

    Время, мин

    Скорость инфузии, мл/ч

    0–30

    25

    31–60

    50

    61–90

    100

    91–120

    200

    Более 121

    400

    Рефрактерный ХЛЛ

    При первом и втором введении препарат следует вводить в течение 6,5 часов через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

    Схема введения 1й и 2й инфузии

    Время, мин

    Скорость инфузии, мл/ч

    0–30

    12

    31–60

    25

    61–90

    50

    91–120

    100

    121+

    200

    Если второе введение прошло без развития серьезных нежелательных реакций, остальные введения (3–12) следует проводить в течение 4 часов через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

    Время, мин

    Скорость инфузии, мл/ч

    0–30

    25

    31–60

    50

    61–90

    100

    91–120

    200

    Более 121

    400

    При развитии любых побочных реакций скорость введения препарата должна быть снижена.

    Неиспользованные остатки препарата и материалы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия

Побочные реакции, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Очень часто

- нейтропения, анемия

- сыпь

- тошнота

- лихорадка

- инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию

- инфекции верхних дыхательных путей

Часто

- фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения

- реакции гиперчувствительности и анафилактоидные реакции

- тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия

- боли в гортанно-глоточной области, одышка, кашель, бронхоспазм, дискомфорт в области грудной клетки, заложенность носа, гипоксия

- непроходимость тонкого отдела кишечника, диарея

- зуд, крапивница, «приливы»

- усталость, озноб, дрожь, простудные симптомы, гипергидроз, синдром выброса цитокинов, гипертермия, боли в спине

- сепсис, включая нейтропенический сепсис; септический шок

- инфекция Herpes zoster

- инфекции мочевыводящих путей

Нечасто

- агранулоцитоз, коагулопатия, лимфопения, аплазия эритроцитарного ростка, лимфопения

- анафилактические реакции, включая анафилактический шок

- синдром лизиса опухоли

- брадикардия

- отек легких

- непроходимость тонкой кишки

Редко

- инфекция и реактивация гепатита В

Неизвестно

- прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях в уполномоченную организацию (см. в конце инструкции контактные данные организации, принимающей претензии от потребителей на территории РК).

Описание избранных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших офатумумаб в клинических исследованиях, были связанные с инфузиями реакции, которые возникали у 68% (348/511) пациентов в любое время в ходе лечения. Большинство инфузионных реакций были 1-й или 2-й степени тяжести. Восемь процентов пациентов перенесли инфузионные реакции ≥3 степени тяжести в любое время в ходе лечения. Два процента инфузионных реакций привели к прекращению лечения. Летальных инфузионных реакций не было.

Инфекции

Из 511 пациентов, получавших офатумумаб в клинических исследованиях, 300 пациентов (59%) перенесли инфекции. Они включали бактериальные, вирусные или грибковые инфекции. Сто четыре (20%) из 511 пациентов перенесли инфекции ≥3 степени тяжести. У двадцати восьми (5%) из 511 пациентов инфекции были летальными.

Нейтропения

Из 511 пациентов, получавших офатумумаб в клинических исследованиях, у 139 пациентов (27%) развилась нежелательная реакция, связанная со снижением количества нейтрофилов; у 118 (23%) из 511 пациентов возникли нежелательные реакции, связанные со снижением количества нейтрофилов, ≥3 степени тяжести. У сорока двух пациентов (8%) развилась серьезная нежелательная реакция, связанная со снижением количества нейтрофилов.

В базовом исследовании с участием пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) (OMB110911), не получавших лечение, о длительной нейтропении (определяемой как нейтропения 3 или 4 степени, которая не разрешалась в течение 24 – 42 дней после последнего введения препарата) сообщалось у 41 пациента (23 пациента, получавших офатумумаб и хлорамбуцил, 18 пациентов, получавших только хлорамбуцил). У девяти пациентов, получавших офатумумаб и хлорамбуцил, и у трех пациентов, получавших только хлорамбуцил, имела место нейтропения с поздним началом, определяемая как нейтропения 3 или 4 степени тяжести, начинавшаяся по меньшей мере через 42 дня после последнего введения препарата.

Сердечно-сосудистые заболевания

Влияние многократного введения препарата Арзерра® на интервал QTc оценивалось в сводном анализе трех открытых исследований у пациентов с ХЛЛ (N=85). В сводном анализе было выявлено увеличение медианы/среднего интервала QT/ интервала QTc на более 5 миллисекунд. Существенных изменений среднего интервала QTc (то есть > 20 миллисекунд) выявлено не было. Ни у одного из пациентов не было выявлено увеличения QTc до >500 миллисекунд. Зависимости увеличения QTc от концентрации выявлено не было.

Противопоказания

- гиперчувствительность к офатумумабу или другим компонентам препарата

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)

- беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Хотя существуют ограниченные официальные данные о лекарственных взаимодействиях офатумумаба, не известно ни о каких клинически значимых взаимодействиях с другими лекарственными средствами. Офатумумаб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику хлорамбуцила или его активного метаболита – иприта фенилуксусной кислоты.

Эффективность живых аттенуированных и инактивированных вакцин при совместном применении с препаратом Арзерра® может быть ослаблена, в связи с чем, их совместное назначение не рекомендуется. В случае невозможности избежать совместного применения, необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска вакцинации пациентов во время терапии препаратом Арзерра®.

Особые указания

Реакции на введение

При использовании препарата Арзерра® могут наблюдаться реакции на введение, требующие временного прекращения лечения или же его отмены. Ослабить реакции на введение может премедикация, однако даже в этом случае реакции могут развиваться, в основном, во время первого введения. Реакции на введение могут включать, не ограничиваясь этим, анафилактические реакции, бронхоспазм, нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (миакардиальная ишемия/ инфаркт, брадикардия), озноб/ дрожь, кашель, синдром выброса цитокинов, диарею, одышку, усталость, «приливы», повышение или снижение артериального давления, тошноту, боль, отек легких, повышение температуры, зуд, лихорадка, сыпь и крапивницу. В редких случаях данные реакции могут привести к летальному исходу. Случаи развития серьезных реакций на введение препарата Арзерра®, включая синдром выброса цитокинов, были описаны даже при использовании премедикации. В случае развития серьезных реакций на введение следует немедленно приостановить введение препарата и провести симптоматическое лечение.

Чаще всего реакции на введение развиваются в день первого введения, а при последующих введениях их выраженность уменьшается. У больных с нарушением функции легких в анамнезе может быть повышен риск развития осложнений со стороны дыхательной системы, обусловленных развитием серьезных реакций на введение, поэтому во время введения препарата Арзерра® за функцией дыхания необходимо тщательно следить.

Синдром лизиса опухоли

У больных с ХЛЛ при введении препарата Арзерра® может развиваться синдром лизиса опухоли (СЛО). Факторами риска развития СЛО являются значительное влияние опухолевого процесса, высокие концентрации циркулирующих клеток (≥25000/мм3), гиповолемия, почечная недостаточность, повышенные показатели мочевой кислоты и лактатдегидрогеназы перед началом лечения. Лечебные мероприятия при СЛО включают коррекцию электролитного баланса, контроль функции почек, поддержание водного баланса и симптоматическое лечение.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

У больных с ХЛЛ, получающих лечение цитотоксическими препаратами, может развиваться прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), в том числе приводящая к летальному исходу. Диагноз ПМЛ следует исключать у всех больных, которые сообщают о развитии у них неврологической симптоматики или об изменении характера неврологических симптомов, существовавших ранее. При подозрении на ПМЛ лечение препаратом Арзерра® следует прекратить и обратиться за консультацией к невропатологу.

Иммунизация

Безопасность вакцинации живыми ослабленными или инактивированными вакцинами и способность к развитию первичного или вторичного иммунного ответа на них во время лечения препаратом Арзерра® не исследовались. Поскольку количественное содержание В-клеток снижается, ответ на вакцинацию может быть ослаблен. Перед вакцинацией больных, проходящих курс лечения препаратом Арзерра®, необходимо оценить соотношение рисков и пользы вакцинации этих больных. В связи с наличием риска развития инфекции следует избегать введения живых ослабленных вакцин на протяжении или по окончании терапии препаратом Арзерра® до нормализации количества В-лимфоцитов.

Гепатит В

У больных, получающих препарат Арзерра®, вследствие иммуносупрессивного эффекта терапии имеется повышенный риск инфицирования вирусом гепатита B (HBV) и его реактивации, которые могут, в том числе, приводить к летальному исходу.

Были описаны случаи у пациентов, которые имели положительный анализ на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), а также имели положительный анализ на антитела к ядерному антигену вируса гепатита В (анти-HBc), но отрицательный анализ на HBsAg. Также реактивация происходила у пациентов, у которых предполагалось, что инфекция гепатита В разрешилась (то есть HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные, и положительные на антитела на поверхностной антиген гепатита В [анти-HB]).

Реактивация HBV определяется как резкое увеличение репликации HBV, проявляющееся как резкое нарастание уровня ДНК HBV в сыворотке крови или определение HBsAg у человека, который ранее имел отрицательный анализ на HBsAg и положительный анализ на анти-HBc. Реактивацию репликации HBV часто сопровождает гепатит, то есть повышение уровня трансаминазы и, в тяжелых случаях, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность и летальный исход.

Все пациенты перед началом лечения препаратом Арзерра® должны проходить скрининг на инфекцию HBV путем измерения HBsAg и анти-HBc. Пациенты, демонстрирующие признаки инфекции гепатита В в прошлом (HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные), должны проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В, в отношении мониторинга и начала антивирусной терапии HBV. У пациентов с признаками гепатита В в текущий момент (HBsAg-положительные) лечение препаратом Арзерра® начинать не следует, пока не будет проведено адекватное лечение инфекции.

Перед началом лечения препаратом Арзерра® следует выявить больных с высоким риском развития заболевания, вызванного HBV. У носителей HBV во время лечения препаратом Арзерра® и в течение 6−12 месяцев после его окончания необходимо тщательно следить за лабораторными и клиническими признаками развития активной инфекции HBV. Сообщалось, что реактивация HBV возникала в период до 12 месяцев после завершения терапии. Прекращение антивирусной терапии HBV следует обсуждать с врачами, имеющими опыт лечения гепатита В.

Лечение препаратом Арзерра® тех больных, у которых развивается вирусный гепатит, следует прекратить и провести им соответствующую противовирусную терапию. Данные о безопасности применения препарата Арзерра® у больных с активным гепатитом недостаточны для того, чтобы сделать определенный вывод. Возобновление лечения препаратом Арзерра® у пациентов, у которых реактивация HBV разрешилась, следует обсуждать с врачами, имеющими опыт лечения гепатита В.

Сердечно-сосудистые заболевания

За состоянием больных с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно следить. Если у больных развиваются серьезные или угрожающие жизни нарушения ритма сердца, лечение препаратом Арзерра® следует прекратить.

Влияние многократного введения препарата Арзерра® на интервал QTс оценивалось в сводном анализе трех открытых исследований у пациентов с ХЛЛ (N=85). В сводном анализе было выявлено увеличение медианы/среднего интервала QT/интервала QTc на более 5 миллисекунд. Существенных изменений среднего интервала QTc (то есть > 20 миллисекунд) выявлено не было. Ни у одного из пациентов не было выявлено увеличения QTc до >500 миллисекунд. Зависимости увеличения QTc от концентрации выявлено не было.

Пациентам рекомендуется измерять электролиты, такие как калий и магний,

перед и во время введения офатумумаба. Электролитные аномалии следует корректировать. Влияние офатумумаба на пациентов с пролонгированным интервалом QT (например, приобретенным или врожденным) неизвестно.

Непроходимость кишечника

У больных, получавших лечение анти-CD20 моноклональными антителами, в частности офатумумабом, иногда отмечалось развитие непроходимости кишечника. Больных с жалобами на боли в животе, в особенности развивающиеся в начале курса лечения препаратом Арзерра®, необходимо обследовать и назначить им соответствующую терапию.

Лабораторное обследование

Поскольку офатумумаб связывается со всеми CD20-положительными лимфоцитами (как опухолевыми, так и нормальными), во время лечения препаратом Арзерра® необходимо через регулярные промежутки времени проводить контроль гемограммы; если у больных развивается цитопения, исследование следует делать чаще. При развитии цитопении необходимо проводить соответствующую терапию.

Дети

Применение у детей и подростков младше 18 лет не рекомендуется в связи с отсутствием исследований по безопасности и эффективности офатумумаба у данной возрастной категории.

Пациенты пожилого возраста

Какого-либо заметного влияния возраста на эффективность и безопасность препарата отмечено не было. Учитывая имеющиеся данные по эффективности и безопасности препарата у пожилых лиц, никакой корректировки дозы в этой группе не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у больных с нарушением функции почек не проводилось. Корректирование дозы не требуется у пациентов с клиренсом креатинина более 30 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось. Тем не менее, маловероятно, что для больных с нарушением функции печени потребуется корректировать дозу препарата.

Содержание натрия

В 300 мг препарата Арзерра® содержится 34.8 мг натрия, доза 1000 мг содержит 116 мг натрия, в 2000 мг - 232 мг, что следует учитывать у пациентов, находящихся на диете, контролирующей прием натрия.

Беременность и период лактации

Нет данных о применении офатумумаба у беременных женщин. Исследования на животных не показывают прямого или косвенного вредного влияния, связанного с репродуктивной токсичностью. Не следует вводить офатумумаб беременным женщинам, если потенциальная польза не превышает возможный риск для плода. Неизвестно, экскретируется ли офатумумаб в грудное молоко человека, однако IgG человека секретируется в грудное молоко человека. Безопасность применения офатумумаба у людей во время лактации установлена не была. Экскреция офатумумаба в молоко у животных не исследовалась. Опубликованные данные указывают на то, что употребление молока новорожденными и грудными младенцами не приводит к существенному всасыванию указанных материнских антител в систему кровообращения. Риск для новорожденных/грудных младенцев исключить нельзя. Во время лечения офатумумабом и в течение 12 месяцев после лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 12 месяцев после последнего введения офатумумаба.

Фертильность

Данных о влиянии офатумумаба на фертильность у людей нет. Влияние на фертильность у мужских и женских особей в исследованиях на животных не оценивались.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния препарата Арзерра® на способность управлять автомобилем или работать на автоматическом оборудовании не проводилось. Исходя из фармакологии офатумумаба, оснований подозревать неблагоприятное действие препарата на эти виды активности нет. При рассмотрении возможности больного выполнять действия, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует принимать во внимание его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций препарата Арзерра®.

Передозировка

Данные о случаях передозировки препаратом Арзерра® отсутствуют.

Форма выпуска и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл; 100 мг или 1000 мг. По 5 мл или 50 мл концентрата помещают в прозрачный стеклянный флакон типа I, укупоренный бромбутиловой резиновой пробкой, алюминиевой обкаткой и полипропиленовым колпачком типа флипп-оф.

По 3 флакона, содержащих по 5 мл концентрата с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

По 1 флакону, содержащему 50 мл концентрата с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С.

Не замораживать.

С микробиологической точки зрения разведенный препарат следует использовать немедленно после приготовления; при отсутствии возможности немедленного использования готовый раствор следует хранить при температуре от 2 °С до 8 °С не более 24 часов при условии его приготовления в асептических условиях.

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия транспортирования

Транспортировать при температуре от 2 °С до 8 °С.

Не замораживать.

Срок хранения

3 года

Не использовать после истечения срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Glaxo Operations UK Ltd. Glaxo Wellcome Operations, Великобритания

(Harmire Road, Barnard Castle, Durham, DL12 8DT, UK)

Упаковщик

Glaxo Operations UK Ltd. Glaxo Wellcome Operations, Великобритания

(Harmire Road, Barnard Castle, Durham, DL12 8DT, UK)

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан

претензии от потребителей по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

CDS от 29.07.2015 (SmPC от 29.09.2015)

Прикрепленные файлы

344666391477976795_ru.doc 153 кб
096578921477977949_kz.doc 244 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники