Войти

Арава® (10 мг) Лефлуномид

Производитель: Санофи Винтроп Индустрия
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Leflunomide
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№008671
Дата регистрации: 30.12.2015 - 30.12.2020

Инструкция

Саудалық атауы

Арава

Халықаралық патенттелмеген атауы

Лефлуномид

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 10 мг, 20 мг, 100 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат –10,000 мг лефлуномид,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, жүгері крахмалы, повидон К25, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, кросповидон,

үлбірлі қабықтың құрамы: гипромеллоза 5 mPas (орын алмастыру типі 2910), полиэтиленгликоль 8000, титанның қостотығы (Е 171), тальк

белсенді зат –20,000 мг лефлуномид,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, жүгері крахмалы, повидон К25, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, кросповидон,

үлбірлі қабықтың құрамы: гипромеллоза 5 mPas (орын алмастыру типі 2910), полиэтиленгликоль 8000, титанның қостотығы (Е 171), тальк, темірдің сары тотығы (Е 172)

белсенді зат –100,000 мг лефлуномид,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, жүгері крахмалы, повидон К25, тальк, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, кросповидон,

үлбірлі қабықтың құрамы: гипромеллоза 5 mPas (орын алмастыру типі 2910), полиэтиленгликоль 8000, титанның қостотығы (Е 171), тальк

Сипаттамасы

Ақ немесе ақ дерлік түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес, бір жақ бетінде «ZBN» (10 мг доза үшін) немесе «ZBP» (100 мг доза үшін) өрнегі бар дөңгелек таблеткалар.

Бозғылт-сарыдан бозғылт-қоңыр түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес, бір жақ бетінде «ZBO» (20 мг доза үшін) өрнегі бар үш бұрыш пішінді таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Селективті иммунодепрессанттар. Лефлуномид.

АТХ коды L04AA13

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Лефлуномид ішек қабырғасында және бауырда алғашқы метаболизм барысында (ашық сақина) өзінің белсенді А771726 метаболитіне тез айналады, бұл радиобелсенді изотоппен таңбаланған 14C-лефлуномидті қолданумен жүргізілген зерттеулерде айғақталды.

Бұл метаболит Арава препаратының барлық белсенділігіне жауап береді.

Сіңімділігі. Дозаның кем дегенде 82-95%-ы сіңеді. А771726 ең жоғары плазмалық концентрацияға жету уақыты өте құбылмалы – бір дозаны қабылдағаннан кейін 1 мен 24 арасындағы аралықта болады. Лефлуномидті тамақпен бірге қабылдауға болады, өйткені аспен бірге және ашқарынға қабылдаған кездегі сіңу дәрежесі бірдей. Белсенді метаболиттің тепе-тең жағдайдағы деңгейіне жетуін жылдамдату үшін 3 күн бойы 100 мг жүктеме дозаны пайдаланғанда А771726 жартылай шығарылу кезеңіне 2 апта ішінде жетеді. Онда плазмалық концентрацияларды қанығу сатыларына жеткізу үшін жүктеме дозаларды пайдаланбай-ақ 2 айға жуық дозалау қажет болады. Ревматоидтық артриті бар науқастарда көп реттік дозалармен бірге белсенді А771726 метаболиттің фармакокинетикалық параметрлері дозаға байланысты 5-тен 25 мг-ге дейінгі дозалық аралықта қалады. Клиникалық әсер белсенді А771726 метаболиттің плзмалық концентрациясымен және лефлуномидтің тәуліктік дозасымен тығыз байланысты. Күніне 20 мг дозада плазмалық А771726 орташа концентрациясы қанығу сатысында шамамен 35 мкг/мл-ге тең. Қанығу сатысында плазмалық концентрацияларға дозаны, жалғыз дозамен салыстырғанда, шамамен 33-35-есе арттырғанда жетеді.

Таралуы. Адам плазмасында белсенді А771726 метаболит ақуыздармен (альбумин) қарқынды түрде байланысады. А771726 байланыспаған фракциясы 0,62%-ға жуықты құрайды. Емдік концентрациялардағы аралықта А771726 байланысуы дозаға байланысты. А771726-ның байланысуы ревматоидтық артриттен немесе бүйрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігінен зардап шегіп жүрген науқастардың плазмасында біршама азаяды және өте құбылмалы. А771726-ның протеиндермен қарқынды байланысуы дәрілік қосылыстар протеиндерімен жақсы байланысатын басқа байланыстардан ығысуына әкеп соғуы мүмкін.

Плазмалық протеиндердің варфаринмен клиникалық маңызды концентрацияларда өзара әрекеттесуі байқалмайды. Ибупрофен және диклофенак А771726-ны ығыстырмайды, мұндайда А771726-ның байланыспаған фракциясы толбутамидтің қатысуымен 2-3 есеге артады. Белсенді А771726 метаболитті ибупрофен, диклофенак және толбутамид ығыстырады, бірақ осы препараттардың байланыспаған фракциялары 10–50%-ға ғана артады. Бұл әсерлердің клиникалық маңызды екендігіне дәлелдер жоқ. Протеиндермен қарқынды байланысуына сәйкес А771726-ның таралу көлемі аз (11 литрге жуық). Оның негізінен эритроциттермен сіңуі байқалмайды.

Биотрансформациясы. Лефлуномид негізгі бір (А77172) және бірнеше қосымша метаболиттерге, соның ішінде 4-трифторметилаланинге дейін метаболизденеді. Лефлуномидтің А771726 дейінгі метаболизмдік биотрансформациясы және А771726 кейінгі метаболизмі бірде-бір ферментпен реттелмейді; бұл үдерістер микросомальді және цитозольді жасушалық фракцияларда жүзеге асырылады. Циметидинмен (Р450 цитохромының спецификалық емес тежегіші) және рифампицинмен (Р450 цитохромының спецификалық емес индукторы) дәрілік өзара әрекеттесуін зерттеу СYP ферменттері лефлуномид метаболизміне аз дәрежеде ғана қатысатындығын көрсетті.

Шығарылуы. А771726 организмнен шығарылу үдерісі баяулаған және сағатына шамамен 31 мл-ге тең клиренспен сипатталады. Науқастарда жартылай шығарылу кезеңі 2 аптаға жуыққа созылады. Лефлуномид тең мөлшерде нәжістерден (көбіне билиарлы экскреция нәтижесінде) және несептен табылады. Бір реттік қабылдаудан кейін белсенді А771726 метаболиті несептен және нәжіс массаларынан 36 тәулік бойы анықталады. Несептен табылатын негізгі метаболиттер глюкуронид өнімдері, лефлуномид туындылары (негізінен, 0-24 сағаттық сынамаларда) және қымыздық қышқыл А771726 туындылары. Нәжіс массаларындағы негізгі компонент – А771726.

Белсендірілген көмір ұнтағының пероральді суспензиясын немесе холестираминді енгізу А771726 тез және едәуір жылдамырақ шығуына және плазмалық концентрациялардың төмендеуіне әкеледі. Бұған гастроинтестинальді диализ және/немесе энтерогепатикалық рециркуляцияның бұзылуы үдерісінде жетеді.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігіндегі фармакокинетикасы

Үздіксіз перитонеальді диализде (ХАПД) жүрген науқастарда бір реттік пероральді дозаны енгізгеннен кейінгі белсенді А771726 метаболиттің фармакокинетикасы дені сау адамдардағы осындайға ұқсас болады. А771726 шығарылуы гемодиализде жүрген науқастарда тезірек жүзеге асырылады, бұл диализатта препараттың шығарылуынан болмайды.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігіндегі фармакокинетикасы

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар науқастарда препараттың фармакокинетикасы жөнінде деректер жоқ. Белсенді А771726 метаболит ақуыздармен қарқынды түрде байланысады және организмнен бауыр метаболизмі және өт секрециясы барысында шығарылады. Бұл үдерістер бауыр дисфункциясы кезінде бұзылуы мүмкін.

Балалардағы фармакокинетикасы

Ювенильді ревматоидтық артриттің (ЮРА) барысы полиартикулярлы болатын, 3-тен 17 жасқа дейінгі, дене салмағы  40 кг балаларда белсенді А771726 метаболиттің жүйелік экспозициясы ревматоидтық артриті бар ересек науқастармен салыстырғанда төмен болды.

Егде жастағы пациенттердегі фармакокинетикасы

Егде жастағы (65 жастан асқан) науқастарда фармакокинетикасы жөніндегі деректер саны аз, бірақ олар орта жастағы науқастардан алынған фармакокинетикалық деректерге қайшы келмейді.

Фармакодинамикасы

Арава ауруды модификациялайтын ревматизмге қарсы антипролиферативтік қасиеттері бар дәрі болып табылады.

Арава дәрілік заты артриттерде және басқа да аутоиммундық ауруларда, трансплантацияда тиімді, негізінен, сезімтал фазада қолданған кезде. Арава препаратының иммунитетті түрлендіретін (иммуносупрессивті) қасиеттері бар, антипролиферативтік агент ретінде әсер етеді және қабынуға қарсы қасиеттер танытады. Аутоиммундық ауруларда Арава аурудың үдемелі ерте сатыларында қолданылған кезде өте үлкен қорғаныш әсерін береді.

Арава препараттың емдік әсеріне жауапты деп саналатын белсенді А771726 метаболитке дейін тез және толық дерлік метаболизденеді.

Арава препаратының белсенді метаболиті (А771726), адамда дегидрооротат дегидрогеназа (ДГОДГ) ферментін тежейді және антипролиферативтік белсенділік танытады.

Ревматоидтық артрит

Ревматоидтық артритті емдеуде Арава препаратының тиімділігі бақыланатын 4 клиникалық зерттеуде көрсетілді (зерттеудің екінші сатысында 1 және үшінші сатысында 3).

Араваның емдік әсері 1 айдан соң көрінеді, 3-6 айға қарай тұрақтанады және емдеудің бүкіл курсы бойы сақталады.

Араваның 20 мг демеуші дозасы тиімділігінің нәтижелері өте жағымды, бірақ қауіпсіздік нәтижелері күніне 10 мг демеуші дозаның пайдасын айғақтайды.

Балалар популяциясы

Полиартикулярлық ЮРА белсенді өтетін 3-тен 17 жасқа дейінгі 94 пациентте көп центрлі рандомизацияланған зерттеу жағымсыз әсерлер жиілігінің лефлуномидті және метотрексатты қолдануға байланысты еместігін көрсетті, кейбір пациенттермен қолданылатын препарат дозасы тиімділіктің біршама төмендеуіне әкелді. Зерттеу нәтижелері 18 жасқа дейінгі пациенттерде препаратты қолданудың тиімді және қауіпсіз дозасын ұсынуға мүмкіндік бермейді.

Псориаздық артрит

Арава препаратының тиімділігі күніне 20 мг қолданылған, псориаздық артриті бар 188 пациентке 3L01 қосарлы жасырындылықпен жүргізілген бақыланатын рандомизацияланған бір зерттеуде көрсетілді. Емдеу ұзақтығы 6 айды құрады.

Күніне 20 мг лефлуномидті қолдану псориаздық артриті бар пациенттерде артрит симптомдарын азайтуда плацебо едәуір тиімдірек болды: емдік әсері бар пациенттерде ПАЖК (Псориаздық артрит жауабының критерийлері) лефлуномидті қолданған пациенттерде 59% және 6 айға дейін (р<0,0001) плацебо қолданған пациенттер тобында 29,7% құрады. Лефлуномидтің функцияны жақсартуға әсері және тері зақымдарының азаюы мардымсыз болды.

Тіркеуден кейінгі зерттеулер

Рандомизацияланған зерттеулер жәрдемімен ауру барысында модификацияланған, ревматизмге қарсы базисті препараттармен емдеуден өтпеген пациенттерде (n=121) клиникалық тиімділігінің орташа мәндеріне баға беру жүргізілді; салыстырмалы жасырын зерттеудің үш күндік бастапқы кезеңі ішінде қатарласқан екі топтағы пациенттер 20 мг немесе 100 мг лефлуномид қабылдады. Емдеудің екі тобынан алынған қауіпсіздігі жөніндегі деректер лефлуномид қауіпсіздігінің бұрыннан белгілі бейінімен сәйкес келді, алайда АІЖ тарапынан жағымсыз құбылыстардың пайда болу коэффициенті және бауыр ферменттері белсенділігінің артуы лефлуномидтің екпінді дозасын (100 мг) қабылдаған пациенттерде жоғары болды.

Қолданылуы

- белсенді ревматоидтық артритте, ауруды модификациялайтын ревматизмге қарсы дәрілік зат (АМРҚДЗ) ретінде,

- белсенді псориаздық артритте

Қолдану тәсілі және дозалары

Емдеуді ревматоидтық артритті және псориаздық артритті емдеу тәжірибесі бар мамандардың бақылауымен бастаған және жүргізген жөн.

Сарысудағы аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе глютамопируват трансфераза (ГПТ) белсенділігін және қанды жалпы талдауды, соның ішінде лейкоциттердің дифференциальді көрінісін және тромбоциттер санын ем кезінде және бірдей жиілікпен бақылау қажет:

- Арава препаратымен емдеуді бастар алдында

- алғашқы алты ай ем ішінде әрбір екі апта сайын

- соңында әрбір 8 апта сайын.

Ревматоидтық артрит жағдайында Арава препаратымен емдеуді әдетте 3 күн бойы күніне бір рет қабылданатын 100 мг жүктеме дозадан бастайды.

Араваның ұсынылатын демеуші дозасы сырқаттың ауырлығына (белсенділігінің көрсеткішіне) байланысты күніне бір рет 10-20 мг құрайды.

Псориаздық артрит жағдайында Арава препаратымен емдеуді әдетте 3 күн бойы күніне бір рет қабылданатын 100 мг жүктеме дозадан бастайды.

Ұсынылатын демеуші доза күніне бір рет 20 мг құрайды.

Емдік әсері әдетте 4-6 аптадан кейін көрініс береді және кейінгі 4-6 айда күшеюі мүмкін.

Бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің жеңіл түрі бар науқастар үшін дозаны түзету жөнінде нұсқаулар жоқ.

65 жастан асқан науқастар үшін дозаны түзету қажет емес.

Педиатрияда қолданылуы

Арава 18 жасқа толмаған науқастар үшін ұсынылмайды, өйткені ювенильді ревматоидтық артритте (ЮРА) препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталған жоқ.

Арава таблеткаларын сұйықтықтың мол мөлшерімен жұтқан жөн. Араваның сіңу дәрежесі тамақтануға байланысты емес.

Жағымсыз әсерлері

Жағымсыз әсерлері келесі жиілікпен анықталған:

Өте жиі (1/10); жиі (1/100 <1/10 дейін); жиі емес (1/1,000 <1/100 дейін); сирек (1/10,000 <1/1,000 дейін); өте сирек (<1/10,000), белгісіз (қолда бар деректер бойынша баға беру мүмкін емес).

Жиі

- артериялық қысымның аздаған жоғарылауы

- лейкопения (лейкоциттер саны  2×109/л)

- парестезиялар, бас ауыру, бас айналу, шеткергі нейропатия

- ауыз қуысының шырышты қабығының аурулары: афтозды стоматит, ауыз қуысының жара болуы, жүректің айнуы, құсу, іштің ауыруы, диарея

- шаштың түсуінің күшеюі, экзема, бөртпе, соның ішінде макуло-папулёзді бөртпе, қышыну, терінің құрғауы

- тендосиновит

- креатин-фосфокиназа (КФК) деңгейінің жоғарылауы

- анорексия, дене салмағының аздап жоғалуы, астения

- әлсіз білінетін аллергиялық реакциялар

- бауыр функциясы көрсеткіштерінің [трансаминазалар (әсіресе, АЛТ), сирек – гамма-глутамилтрансфераза (гамма - ГТ), сілтілік фосфатаза, билирубин)] жоғарылауы

Жиі емес

- анемия, аздаған тромбоцитопения (тромбоциттер саны  100 ×109/л)

- гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия

- қатты үрейлену

- дәм сезімінің бұзылулары

- есекжем

- сіңірлердің үзілуі

Сирек

- инфекцияларға, соның ішінде оппортунистік инфекцияларға сезімталдықтың жоғарылауы (атап айтқанда, ринит, бронхит және пневмония), сондай-ақ ауыр инфекциялар, соның ішінде өліммен аяқталатын сепсис

- панцитопения (антипролиферативтік әсері есебінен), лейкопения (лейкоциттер саны  2 г/л), эозинофилия

- лактатдегидрогеназа (ЛДГ) деңгейінің жоғарылауы

- артериялық қысымның жоғарылауының ауыр түрі

- өкпенің интерстициальді ауруы, соның ішінде өліммен аяқталуы мүмкін интерстициальді пневмонит. Жөтел мен ентігу емдеуді тоқтатуға және әрі қарай тексеру жүргізуге негіз болуы мүмкін

- гепатит, сарғаю (холестаз)

Өте сирек

- агранулоцитоз

- ауыр анафилаксиялық (анафилактоидтық) реакциялар, васкулит, соның ішінде терінің некроздалған васкулиті

- панкреатит

- бауыр функциясының жеткіліксіздігі, бауырдың жедел некрозы, олар өліммен аяқталуға әкеп соғуы мүмкін

- уытты эпидермальді некролиз, Стивенс–Джонсон синдромы, көп формалы эритема. Тері және/немесе шырышты қабықтар тарапынан осындай реакциялар жағдайында Араваны® және осы реакциялармен байланысты болуы мүмкін басқа да дәрілік заттарды тоқтату, және толық шайылып шығу емшарасына кірісу қажет. Араваны® осындай жағдайларда қайталап қолдануға болмайды.

Потеницальді миелоуытты заттарды жақын арада, қатарластыра немесе келесі бірінен кейін бірін қолдану гематологиялық әсерлер қаупінің жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін.

Белгісіз

- гипоурикемия

- бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

- шәуһет концентрациясының, сперматозоидтардың жалпы санының және түсу жылдамдығының аздап (қайтымды) төмендеуі

- қатерлі жаңа түзілімдердің даму, әсіресе лимфопролиферативтік өзгерулердің даму қаупі кейбір иммуносуппрессивтік агенттерді қабылдаған кезде ұлғаяды

- терілік қызыл жегі, пустулезді псориаз немесе өршитін псориаз, эозинофилиямен және жүйелік көріністермен білінетін дәрілік реакция

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- әсер етуші затқа (әсіресе, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз, полиформалы эритема сыртартқыда болған жағдайда), негізгі белсенді метаболит терифлуномидке немесе препараттың қандай да болсын компоненттерінің біріне жоғары сезімталдық

- бауыр функциясы бұзылған науқастар

- ауыр иммунитет тапшылығы (мысалы, ЖИТС) жағдайымен науқастар

- сүйек кемігі функциясының едәуір бұзылуы немесе ревматоидтық немесе псориаздық артритке қарағанда басқа да себептерден болған елеулі анемиясы, лейкопениясы, нейтропениясы немесе тромбоцитопениясы бар науқастар

- ауыр инфекиялары бар науқастар («Айрықша нұсқауларды» қараңыз)

- науқастардың осы тобына қолданудың клиникалық тәжірибесі жеткіліксіз болуы салдарынан бүйрек функциясының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар науқастар

- ауыр гипопротеинемиясы бар науқастар (соның ішінде нефроздық синдромда)

- жүкті әйелдер және белсенді метаболиттің плазмалық концентрациялары 0,02 мг/л-ден жоғары болғанда Аравамен емделу кезінде және одан кейін ұрықтануға қарсы сенімді дәрілерді қолданбайтын, бала туа алатын жастағы әйелдер. Аравамен емделуді бастамас бұрын жүктіліктің бар-жоқтығын анықтап алу қажет

- емшек емізу кезеңі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Өзара әрекеттесуін зерттеу тек ересектерде ғана жүргізілді.

Метотрексат. Ревматоидтық артриті бар науқастарда Арава (күніне 10-20 мг) мен метотрексат (аптасына 10-25 мг) арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесу байқалған жоқ.

Вакцинация. Лефлуномидпен емдеген кезде вакцинацияның тиімділігі мен қауіпсіздігіне қатысты ешқандай клиникалық деректер жоқ. Алайда әлсіз тірі вакцинамен вакцинация ұсынылмайды. Лефлуномидтің жартылай шығарылуының ұзақ кезеңін Арава® препаратын қабылдауды тоқтатқаннан кейін әлсіз тірі вакцинаны енгізуді қарастырғанда ескерген жөн.

Варфарин және басқа да кумарин-антикоагулянттар. Лефлуномид мен варфаринді бірге енгізгенде протромбин уақытының клиникалық арту жағдайлары байқалды. Варфаринмен фармакокинетикалық өзара әрекеттесу А771726 клинико-фармакологиялық зерттеулер кезінде байқалды. Сондықтан варфаринді немесе басқа кумарин-антикоагулянтты бірге енгізгенде халықаралық қалыпты қатынасты (ХҚҚ) мұқият орындауды және пациентті бақылауды жүзеге асыру ұсынылады.

ҚҚСД/Кортикостероидтар. Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілерді (ҚҚСД) және/немесе кортикостероидтарды қабылдап жүрген пациенттер Аравамен емделуге кірісе отырып, осы препараттарды қабылдауды жалғастыра беруіне болады.

Басқа дәрілік заттардың лефлуномидке ықпал етуі.

Холестирамин немесе белсендірілген көмір. Лефлуномидпен емдеген кезде холестираминді немесе белсендірілген ұнтақ түріндегі көмірді бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды, өйткені бұл плазмада А771726 (лефлуномидтің белсенді метаболиті) концентрациясының тез және едәуір төмендеуіне әкеледі. Механизм ішектік-бауырлық кері айналымның және/немесе А771726 асқазан-ішектік диализінің тоқтағанын шамалайды.

CYP450 тежегіштері және индукторлары. Пробиркада адам бауыры микросомдарын тежеуге жүргізілген зерттеулер лефлуномидтің метаболизміне P450 (CYP) 1A2, 2C19 және 3A4 цитохромдарының қатысатындығын айғақтайды. Организмде лефлуномид пен циметидиннің дәрілік өзара әрекеттесуіне жүргізілген зерттеулер (P450 (CYP) цитохромының спецификалық емес әлсіз тежегіші) А771726 әсеріне елеулі ықпалының жоқ екендігін көрсетті. Лефлуномидтің бір реттік дозасын рифампициннің (Р450 цитохромының спецификалық емес индукторы) арттырылған дозасын қолданып жүрген пациенттерге бірге тағайындау салдарынан А771726 деңгейі барынша жоғарыға, шамамен 40%-ға артты, сонымен қатар AUC («концентрация – уақыт» қисығы астындағы аудан) мәнінде елеулі өзгеріс болған жоқ. Осы ықпалының әсер ету механизмі анықталған жоқ.

Лефлуномидтің басқа дәрілік заттарға ықпалы.

Пероральді контрацептивтер. Әйелдердің Араваны® құрамында 30 мкг этинилэстрадиол бар ұрықтануға қарсы пероральді, үш фазалы дәрілермен бірге қолдануы контрацепциялық әсерді төмендетпейді, ал белсенді А771726 метаболиттің фармакокинетикасы болжамды шекте қалады. Пероральді контрацептивтердің А771726 метаболитпен фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі байқалды.

Дәрілік өзара әрекеттесуге жүргізілген келесі фармакокинетикалық және фармакодинамикалық зерттеулер А771726-мен (лефлуномидтің негізгі белсенді метаболиті) жүргізілді. Ұсынылған дозаларда лефлуномид үшін осындай дәрілік өзара әрекеттесулерді жоққа шығару мүмкін емес, зерттеудің келесі нәтижелері және нұсқаулары лефлуномидпен емделіп жүрген пациенттерде қарастырылуы тиіс:

Репаглинидтің (CYP2C8 субстраттары) метаболизміне әсер етуі. Қайталанған А771726 дозаларынан кейін, А771726 организмде CYP2C8-дің тежегіші болып табылған жағдайда репаглинидтің Cmax және AUC мәндерінің (тиісінше, 1,7 және 2,4 есе) артқаны байқалды. Сондықтан CYP2C8 метаболизденетін, репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон немесе розиглитазон сияқты дәрілік заттарды бір мезгілде қолданып жүрген пациенттерді бақылау ұсынылады, өйткені олардың әсер ету деңгейлері өте жоғары болуы мүмкін.

Кофеинге (CYP1A2 субстраты) әсер етуі. Қайталанған А771726 дозалары, А771726 организмде CYP1A2-нің әлсіз индукторы болуы ықтимал болған жағдайларда, кофеиннің Cmax және AUC (CYP1A2 субстраты) орташа мәнін тиісінше 18%-ға және 55%-ға төмендетті. Сондықтан CYP1A2 метаболизденетін (дулоксетин, алосетрон, теофиллин және тизанидин сияқты) дәрілік заттарды ем кезінде сақтықпен пайдаланған жөн, өйткені ол осы препараттардың тиімділігінің төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін.

Органикалық аниондар транспортері 3 (OAT3) субстраттарына әсер етуі. Қайталанған А771726 дозаларынан кейін А771726 организмде OAT3-тің тежегіші болған жағдайда цефаклордың Cmax және AUC орташа мәндерінің (тиісінше 1,43 және 1,54 есеге) артқаны байқалды. Сондықтан OAT3 субстраттарымен бірге цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин сияқты дәрілік заттарды бірге енгізуді сақтықпен пайдалану ұсынылады.

СБОРА (Сүт безі обыры резистенттілігінің ақуызы) субстраттарына және/немесе В1 және В3 органикалық аниондардың (OATP1B1/В3) тасымалдаушы полипептидтерінің субстраттарына әсері. Қайталанған А771726 дозаларынан кейін розувастатиннің Cmax және AUC (тиісінше, 2,65 және 2,51 есе) орташа мәндерінің артқаны байқалды. Алайда осы жоғарылаудың розувастатин плазмасының 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА редуктазаға әсеріне көзге көрінетіндей ықпалы болған жоқ. Бірге пайдаланған кезде розувастатиннің дозасы күніне бір рет 10 мг-ден аспауы тиіс. Басқа СБОРА субстраттары (мысалы, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) және БТОА тектестері әсіресе 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА редуктаза тежегіштері (мысалы, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) үшін де бірге тағайындау сақтықпен жүргізілуі тиіс. Пациенттерде дәрілік заттардың шамадан тыс әсерінің белгілерін және симптомдарын мұқият тексерген жөн, және осы дәрілік заттар дозасын азайтуды қарастырған жөн.

Пероральді контрацептивтерге (0,03 мг этинилэстрадиол мен 0,15 мг левоноргестрел) әсері. Қайталанған А771726 дозаларынан кейін этинилэстрадиолдың Cmax және AUC0-24 (тиісінше 1,58 және 1,54 есе) және левоноргестрелдің Cmax және AUC0-24 (тиісінше 1,33 және 1,41 есе) орташа мәндерінің артқаны байқалды. Осы өзара әрекеттесу пероральді контрацептивтердің тиімділігіне теріс әсерін тигізбесе де, пероральді контрацептивтермен емдеу типін ескерген жөн.

Варфаринге (CYP2C9 субстраты) әсері. Қайталанған А771726 дозаларының S-варфариннің фармакокинетикасына ешқандай әсері болған жоқ, бұл А771726-ның CYP2C9 тежегіші немесе индукторы болып табылмайтындығын айғақтайды. Дегенмен, бір ғана варфаринді қолданумен салыстырғанда, А771726 мен варфаринді бірге енгізген кезде ХҚҚ ең жоғары мәндерінің 25%-ға төмендеуі байқалды. Сондықтан варфаринді бірге енгізгенде ХҚҚ-ны мұқият бақылау және бақылауды жүзеге асыру ұсынылады.

Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі.

Лефлуномидті ревматизм кезінде қолданылатын безгекке қарсы басқа дәрілермен (мысалы, хлорохин немесе гидроксихлорохин), бұлшықетішілік немесе пероральді алтын, D-пеницилламин, азатиоприн және ісік некрозы факторларының альфа-тежегіштерін қоса басқа да иммуносупрессорларды қолдану рандомизацияланған зерттеулерде (метотрексатты қоспағанда) жеткіліксіз зерттелді. Біріктірілген еммен, атап айтқанда, ұзақ емдеумен байланысты қауіп белгісіз. Өйткені осыған ұқсас ем аддитивтік немесе тіпті синергиялық уыттылыққа (мысалы, гепато- немесе гематоуыттылық) әкеп соғуы мүмкін, басқа БМАРП-пен (мысалы, метотрексат) біріктіру ұсынылмайды.

Терифлуномид пен лефлуномидті біріктіріп тағайындау ұсынылмайды, өйткені лефлуномид терифлуномидтің бастапқы заты болып табылады

Айрықша нұсқаулар

Лефлуномидтің белсенді (А771726) метаболитінің жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығымен (1-ден 4 аптаға дейін) байланысты Аравамен емдеуді тоқтатқаннан кейін де ауыр жағымсыз әсерлер болуы мүмкін (Жағымсыз әсерлерін қараңыз). Уыттылық дамыған жағдайда, немесе егер қандай да бір себептерден болса, организмнен препараттың шығарылу кезеңін ескеріп организмнен А771726 тез шығару қажет етіледі. Клиникалық қажеттілік туындаған жағдайда бұл емшараны қайталауға болады.

Препаратты организмнен шығару емшаралары және жоспарланған немесе әдейі емес жүктілік жағдайында басқа да ұсынылатын шаралар («Жүктілікті» қараңыз).

Бауыр тарапынан реакциялар

Аравамен емдеу кезінде бауырдың ауыр зақымының, соның ішінде өліммен аяқталған сирек жағдайлар көбіне басқа гепатоуытты дәрілік заттарды бір мезгілде қолданған кезде білінді (көптеген жағдайлар емнің алғашқы 6 айында байқалды). Мониторинг бойынша нұсқауларды қатаң орындау қажет («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз). АЛТ (ГПТ) норманың жоғарғы шегінен 2-3 есе артқан жағдайда дозаны 20 мг-ден 10 мг-ге дейін төмендету және ферменттердің белсенділігін апта сайын бақылау қажет болуы мүмкін. Егер АЛТ (ГПТ) норманың жоғарғы шегінен екі еседен астам жоғарыда сақталса немесе, АЛТ норманың жоғарғы шегінен үш еседен астамға жоғарыласа, онда Араваны тоқтату және оны организмнен шығару (шайылуы) емшарасын бастау керек. Араваны тоқтатқаннан кейін бауыр ферменттерінің мониторингісін бауыр ферменттерінің деңгейі қалыпқа келмегенге дейін жалғастыру ұсынылады.

Аддитивтік гепатоуытты әсерлердің мүмкін болуымен байланысты Аравамен емдеу барысында алкогольді қабылдауды тоқтата тұру ұсынылады.

Лефлуномидтің белсенді метаболиті, А771726, ақуыздармен өте жақсы байланысатын және бауырда метаболизм барысында билиарлы секрецияның жәрдемімен шығарылатын болғандықтан, А771726 плазмалық деңгейлері гипопротеинемиясы бар науқастарда жоғарылауы мүмкін.

Гематологиялық реакциялар

АЛТ-пен бірге, қандағы лейкоциттер деңгейі мен тромбоциттер мөлшерін қоса, қанға жалпы талдау жүргізу лефлуномидпен емдеуді бастар алдында, емнің алғашқы 6 айы ішінде әрбір 2 апта сайын немесе әрі қарай әрбір 8 апта сайын жүргізілуі тиіс.

Сыртартқысында анемия, лейкопения және/немесе тромбоцитопения бар науқастарда, сондай-ақ сүйек кемігінің функциясы бұзылған науқастарда және сүйек кемігінің тежелу қаупі бар науқастарда гематологиялық бұзылулардың даму қаупі ұлғаяды. Мұндай әсерлер дамыған жағдайда плазмада А771726 концентрацияларын төмендету үшін шайылып шығу емшарасын жүргізу қажет болуы мүмкін.

Ауыр гематологиялық реакциялар, соның ішінде панцитопения жағдайында Араваны және кез келген бір мезгілде қолданылатын миелосупрессивтік препараттарды тоқтату және лефлуномидті шайып шығару емшарасын бастау керек.

Басқа емге ауысу

Арава® препаратының организмде ұзақ сақталу қасиеті бар болғандықтан, науқасты (мысалы, метотрексатты) организмнен препаратты шығару (шайылуы) емшарасын жүргізусіз басқа АТРҚД-ге ауыстыру ауыр жағымсыз құбылыстардың даму қаупін арттыруы мүмкін; демек, лефлуномидпен емдеуді бастау осы артықшылықтарды және қауіптерді ескере отырып қарастырылуы тиіс. Науқасты мұқият бақылау ауыстыру сәтінен бастап ұзақ уақыт өткеннен кейін де ұсынылады (мысалы, кинетикалық өзара әрекеттесу, ағзалық уыттылық).

Гепатоуытты немесе гематоуытты АТРҚД (мысалы, метотрексатпен) жақын арада емдеу ауыр жағымсыз әсерлердің даму қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін, сондықтан Аравамен® емдеуді енгізудің пайдасы мен қаупін мұқият таразылау қажет, және басқа емге ауысқаннан кейін алғашқы кезде мониторингті өте қатаң жүргізу ұсынылады.

Тері реакциялары

Ойық жара стоматиті пайда болған жағдайда лефлуномидті қолдануды тоқтатқан жөн.

Өте сирек жағдайларда лефлуномидті пайдаланып жүрген пациенттерде Стивенс-Джонсон синдромы немесе уытты эпидермальді некроз және эозинофильді лейкоцитоз бен жүйелік симптомдары бар дәрілік аллергия (ЭЖСДА) көрініс берді. Осыған ұқсас ауыр реакцияларға күдіктенуді арттыратын терілік және/немесе мукоздық реакциялар біліну бойына Арава® препаратын және кез келген басқа дәріні қолдануды тоқтату және лефлуномидті шығару шарасын жасау керек. Препаратты толық шығару көптеген жағдайда негізгі болып табылады. Мұндай жағдайларда лефлуномидті екінші қайтара қолдануға болмайды.

Лефлуномидті қолданудан кейін пустулёзді псориаз жағдайлары және псориаздың нашарлауы тіркелген жоқ. Емдеуді тоқтату ауру тарихын және сыртартқысын ескере отырып жүргізілуі тиіс.

Инфекциялар

Араваны қолдану иммуносупрессивтік қасиеттерінің салдарынан науқастардың инфекцияларға, соның ішінде оппортунистік инфекцияларға сезімталдығын арттыруы мүмкін. Инфекциялар өте ауыр сипатта болуы мүмкін және, демек, ерте және қарқынды емдеуді қажет етеді. Ауыр, бақыланбайты инфекциялар дамыған жағдайда Араваны емдеуді тоқтату және қажет болса, препаратты организмнен төменде сипатталғандағы сияқты шайып шығару емшарасын бастау қажет болуы мүмкін.

Лефлуномидті қабылдап жүрген пациенттерде басқа иммуносупрессорлардың арасында үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатияның сирек жағдайлары тіркелді.

Емдеуді бастар алдында барлық пациенттерде белсенді және белсенді емес (жасырын) туберкулездің бар-жоқтығына баға берілуі тиіс. Бұл ауру тарихын, туберкулезді тасымалдаушылармен бұрынғы ықтимал қарым-қатынастарын және/немесе, егер қажет болса, олар тексерілуден (өкпе рентгені, туберкулиндік сынама және/немесе интерферон-гамманы талдау) өту керектігін қамтуы мүмкін. Медицина қызметкерлері әсіресе сырқаты ауыр пациенттерде немесе иммунитет тапшылығы ауруынан зардап шегіп жүрген пациенттерде туберкулиндік тері сынамаларының жалғаноң нәтижелері қаупін ұмытпауы тиіс. Инфекцияның реактивациясы мүмкін болатындықтан, туберкулезі бар пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс.

Респираторлық реакциялар

лефлуномидпен емдеу кезінде байқалды. Өкпенің интерстициальді ауруларының туындау қаупі сыртартқысында ауруы бар пациенттерде жоғарылайды. Өкпенің интерстициальді ауруы – бұл емдеу кезінде қатты көрініс беру мүмкін потенциальді, фатальді ауру. Жөтелу және ентігу сияқты өкпелік симптомдар, тиісінше, емдеуді тоқтатуға және әрі қарай зерттеуге себеп болуы мүмкін.

Шеткергі невропатия

Арава® препаратын қабылдап жүрген пациенттерде шеткергі невропатия жағдайлары кездесті. Арава® препаратын пайдалануды тоқтатқаннан кейін көптеген пациенттердің жағдайының жақсарғаны байқалды. Дегенмен, кейбіреулерінде невропатияның тұрақты симптомдары болды. Нейроуыттық емді қатар қабылдап жүрген және диабеті бар 60 жастан асқан адамдарда шеткергі невропатияның пайда болу қаупі жоғарылауы мүмкін. Егер Арава® препаратын қабылдап жүрген пациентте шеткергі невропатия пайда болса, Арава® препаратын қолдануды тоқтатқан және организмнен дәріні тазарту емшарасын жасаған жөн.

Қан қысымы.

Арава® препаратымен емдеуді бастар алдында артериялық қан қысымын тексеру және әрі қарай оны мезгіл-мезгіл тексеріп отыру керек.

Бала тудыру (еркектерге арналған нұсқаулар)

Науқас еркектер ұрыққа әкесі арқылы берілетін ықтимал уыттылықты білуі тиіс. Сондай-ақ лефлуномидпен емдеу кезінде сенімді контрацепциямен қамтамасыз ету қажет. Ұрыққа әкесі арқылы берілетін уыттылық қаупі жөнінде арнайы деректер жоқ. Балалы болғысы келетін еркектерде ықтимал қауіпті барынша төмендету үшін Араваны қабылдауды тоқтату және холестираминді 11 күн бойы күніне 3 рет 8 г-ден немесе белсендірілген көмір ұнтағын 11 күн бойы күніне күніне 4 рет 50 г-ден қабылдау қажет болуы мүмкін. Ең алдымен қан плазмасындағы белсенді А771726 метаболиттің концентрациясын өлшейді. 14 күннен кейін А771726-ның плазмалық концентрациясын қайтадан анықтайды. Екі концентрация да 0,02 мг/л-ден төмен болғанда 3 ай күту кезеңінен кейін фетоуыттылық қаупі өте аз болады.

Препаратты организмнен шығару (шайылуы)

Колестираминді күніне 3 рет 8 г-ден пайдалану ұсынылады. Басқаша жағдайда, белсендірілген көмірді күніне 4 рет 50 г-ден. Толық шайылып шығуы әдетте 11 күнді құрайды. Бұл кезең клиникалық немесе зертханалық көрсеткіштерге байланысты өзгеруі мүмкін.

Лактоза

Арава® препаратының құрамында лактоза бар. Сирек тұқым қуалаған глюкоза жақпаушылығы, Лапп лактоза жеткіліксіздігі немесе глюкоза мен галактоза малабсорбциясы синдромы бар пациенттер осы дәрілік препаратты қабылдамағаны жөн.

Жүктілік

Лефлуномидтің белсенді А771726 метаболиті егеуқұйрықтар мен үй қояндары үшін тератогенді болып табылады, адамның дамуында ауыр кемістіктерді тудыруы мүмкін, сондықтан Арава® препаратын жүктілік кезінде қолдануға болмайды.

Бала туа алатын жастағы әйелдер емдеу барысында және емдеуді аяқтағаннан кейін 2 жыл бойы («Күту кезеңін» қараңыз) немесе емдеуді аяқтағаннан кейін 11 күнге дейін («Шайылып шығуы емшарасын» қараңыз) контрацепцияның тиімді құралдарын пайдалануы тиіс.

Аравамен емдеуді бастамас бұрын жүктіліктің бар-жоқтығын анықтап алу керек. Етеккір кідірген немесе жүктіліктің бар екендігіне мүмкіндік беретін кез келген басқа себептер болған жағдайда науқастар мұны жүктілікке тест жасау үшін дәрігерге бұл жөнінде мәлімдеуі тиіс екендігін алдын ала ескерту қажет. Егер ол оң болса, онда дәрігер және науқас жүктілікке төнетін қауіпті талқылауы тиіс. Етеккір алғаш кідірген кезде организмнен дәрілік затты шығарудың төменде сипатталған емшаралары жәрдемімен қанда белсенді метаболит концентрациясын тез төмендету ұрыққа лефлуномид тарапынан болатын қауіпті төмендетуі мүмкін.

Аравамен емделіп жүрген және жүкті болғысы келген әйелдерге ұрықтың А771726 уытты концентрациясының (белгіленген концентрация 0,02 мг/л-ден төмен) әсеріне ұшырамайтынына сенімді болуы үшін келесі емшаралардың бірін жүргізу ұсынылады.

Күту кезеңі:

Ұзақ қолдану кезінде қан плазмасында А771726 концентрациясы 0,02 мг/л-ден асып кетуі мүмкін деп күтіледі. Оның концентрациясы Аравамен емдеуді тоқтатқаннан кейін 2 жыл өткенде 0,02 мг/л-ден төмен деңгейге дейін азаяды деп күтіледі.

Алғаш рет плазмадағы А771726 концентрациясын 2 жылдық күту кезеңі өткеннен кейін өлшейді. Әрі қарай, кем дегенде 14 күндік кезеңнен кейін плазмадағы А771726 концентрациясын қайтадан өлшеу керек. Егер екі өлшеу де 0,02 мг/л-ден төмен концентрацияны көрсетсе, онда тератогендік қауіп күтілмейді.

Шайылып шығу емшарасы

Аравамен® емдеуді тоқтатқаннан кейін:

- холестираминді 11 күн бойы күніне 3 рет 8 г дозада қабылдайды,

- балама ретінде белсендірілген көмір ұнтағын 11 күн бойы күніне 4 рет 50 г-ден қабылдайды.

Шайылып шығуының кез келген емшарасынан кейін кем дегенде 14 күн аралықпен жүргізілетін екі жеке тестінің жәрдемімен бақылау және плазмалық концентрацияның 0,02 мг/л-ден төмен алғашқы көрсеткіші мен ұрықтану арасындағы бір жарым айлық күту кезеңін сақтау қажет.

Бала туа алатын жастағы әйелдерді жүкті болмастан бұрын Аравамен® емдеуді тоқтатқаннан кейін 2 жылдық күту кезеңін орындау қажеттілігінен хабардар ету керек. Егер сенімді концентрация жағдайында ұзақтығы 2 жылға жуық күту кезеңі мүмкін болмаса, шайылып шығуының профилактикалық емшарасына кеңес беруге болады.

Холестирамин және белсендірілген көмір эстрогендер мен прогестогендердің сіңуіне ықпалын тигізуі мүмкін, сондықтан холестирамин немесе белсендірілген көмір ұнтағының жәрдемімен шайылып шығу емшарасы кезінде пероральді препараттармен контрацепцияның сенімділігіне кепіл болуы мүмкін емес. Контрацепцияның баламалы әдістерін пайдалану ұсынылады.

Көлік құралын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Бас айналу сияқты жағымсыз әсерлер пайда болған жағдайда науқастың зейінді жұмылдыруға және талапқа сай реакцияларға қабілеті бұзылуы мүмкін. Мұндай жағдайларда науқас автомобильді және жұмыс механизмдерін басқаруды тоқтата тұруы керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: іштің ауыруы, жүректің айнуы, диарея, бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы, анемия, лейкопения, қышыну және бөртпе.

Лефлуномидті ұсынылған тәуліктік дозадан 5 есе артық тәуліктік дозада қабылдаған науқастарда созылмалы артық дозалану, сондай-ақ ересектер мен балаларда жедел артық дозалану болуы мүмкін.

Емі - артық дозалану немесе уыттылық жағдайында шығарылуын жылдамдату үшін холестирамин немесе белсендірілген көмір ұсынылады. Холестирамин күніне үш рет 24 сағат бойы 8 г дозадан пероральді түрде ұсынылады, емдеудің осы сызбасы белсенді А771726 метаболитті 24 сағаттан кейін шамамен 40%-ға, ал 48 сағаттан кейін 49-65%-ға төмендетеді.

Белсендірілген көмірді (суспензия түріндегі ұнтақ) пероральді түрде немесе мұрын-асқазан сүңгісі арқылы (24 сағат ішінде әрбір 6 сағат сайын 50 мг-ден) енгізу 24 сағаттан кейін белсенді А771726 метаболиттің плазмалық концентрациясын 37%-ға, ал 48 сағаттан соң 48%-ға төмендетеді.

Клиникалық қажеттілік жағдайында бұл шайылып шығу емшараларын қайталауға болады.

Араваның® негізгі метаболиті диализде шығарылмайды.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған бұрама қақпағына монтаждалған ылғал сіңіргішпен, тығыздығы жоғары полиэтилен құтыларда 30 таблеткадан (10 мг немесе 20 мг).

Алюминий фольгадан және поливинилхлоридтен жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 3 таблеткадан (100 мг).

1 құты немесе пішінді ұяшықты 1 қаптама медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Қаптамада көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Санофи Винтроп Индустрия, Франция

Тұрғылықты мекенжайы: 56 Route de Choisy au Bac, F-60205 Compiegne Cedex, France

Тіркеу куәлігін ұстаушы:

Санофи Винтроп Индустрия, Франция

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Санофи-авентис Қазақстан» ЖШС

050013 Алматы қ., Фурманов к-сі 187Б

телефон: 8-727-244-50-96

факс: 8-727-258-25-96

e-mail: quality.info@sanofi.com

 

 

 

 

Прикрепленные файлы

377936461477976299_ru.doc 100.5 кб
539276161477977545_kz.doc 184.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники