Войти

Адваграф® Такролимус

Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Производитель: Астеллас Ирланд Ко. Лтд.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Tacrolimus
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№020111
Дата регистрации: 02.09.2013 - 02.09.2018

Инструкция

Торговое название

Адваграф®

Международное непатентованное название препарата

Такролимус

Лекарственная форма

Капсулы пролонгированного действия, 3 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - такролимус 3 мг (в виде такролимуса моногидрата 3.6 мг)

вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат

оболочка капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат

чернила Opakode S-1-15083: шеллаковая эмаль 45% в этаноле, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза 4.000

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером № 1, с крышечкой оранжевого цвета и маркировкой «3 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой « 637».

Содержимое капсул – порошок белого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Такролимус.

Код АТХ L04AD02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

При пероральном применении такролимус быстро абсорбируется из желудочно-кишечноого тракта. Адваграф®, капсулы пролонгированного действия – лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет около

2 часов. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов 6 – 43 %). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет, в среднем, 20-25 %. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа® отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C0) уровнями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.

Распределение и элиминация

Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1 300 л, тот же показатель, по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус – вещество с низким клиренсом. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3.9 л/час соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса составляет примерно 43 часа.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. Только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличаются слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаруживается только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

Основной путь элиминации – желчь. Примерно 1% такролимуса выводится с мочой и фекалиями в неизменном виде.

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная аккумуляция Адваграфа® обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP 12-Адваграф® специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Адваграф® – высокоактивный иммунодепрессант. Он уменьшает образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Адваграф® подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Показания к применению

- предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов

- лечение отторжения аллотрансплантата резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии

Способ применения и дозы

Адваграф® – пероральная форма такролимуса для приема один раз в день. Терапия Адваграфом® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Способ применения

Пероральную суточную дозу Адваграфа® рекомендуется принимать утром один раз в день. Прием капсул Адваграфа® пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф® рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.

Продолжительность приема препарата

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Рекомендации по дозированию

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0.20-0.30 мг/кг, один раз в день, утром. Прием препарата следует начать в течение 24-часов после трансплантации.

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0.10-0.20 мг/кг, один раз в день, утром. Прием препарата следует начать через 12-18 часов после трансплантации.

Корректировка доз в посттрансплантационный период

С течением времени после трансплантации почки или печени дозы Адваграфа® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, т. е. переход на монотерапию Адваграфом®. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз Адваграфа®.

Лечение отторжения трансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, краткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, выраженные нежелательные реакции), может потребоваться снижение доз Адваграфа®. Информация о переходе с циклоспорина на Адваграф® содержится в разделе «Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®».

Конверсия (переход) с Прографа® на Адваграф®

Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф® дважды в день, необходимо перевести на прием Адваграфа® один раз в день, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять

(1мг : 1 мг). Адваграф® рекомендуется принимать по утрам. После перехода на Адваграф® необходимо контролировать минимальные (С0) уровни такролимуса в крови и осуществлять коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.

Трансплантация почки и печени

При переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф® лечение следует начинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделах «Профилактика отторжения трансплантата» при трансплантации почки и печени.

Трансплантация сердца

При переходе на терапию Адваграфом®, начальная пероральная суточная доза препарата составляет 0.15 мг/кг, один раз в день, утром.

Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®

При переходе с циклоспорина на Адваграф® следует соблюдать осторожность. Лечение Адваграфом® рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровни циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.

Корректировка доз у отдельных категорий пациентов

Пациенты с печеночной дисфункцией

У пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (C0) уровней такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы Адваграфа®.

Пациенты с почечной дисфункцией

Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль над количеством выделяемой мочи).

Раса

У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных (C0) уровней такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.

Пол

Сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения равных минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови отсутствуют.

Пожилые пациенты

Сведения о том, что пожилым пациентам требуются особые дозы Адваграфа®, отсутствуют.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического уровня такролимуса в крови.

Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.

В посттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных (С0, С24) уровней такролимуса в крови. Минимальные уровни Адваграфа® в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимального уровня, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтический уровень такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с Прографа® на Адваграф®, при корректировке доз препаратов при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов которые могут вызвать изменение концентраций такролимуса в крови. (См. разделы «Рекомендации по конверсии (переходу) с циклоспорина на Адваграф®», «Рекомендации по конверсии (переходу) с Прографа® на Адваграф®» и «Лекарственные взаимодействия»). Частота мониторинга уровня препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф® – препарат с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы Адваграфа® может потребоваться несколько дней.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтических уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.

Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца – 10-20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5-15 нг/мл.

Побочные действия

Очень часто

- артериальная гипертония

- тремор, головная боль, бессонница

- тошнота, диарея

- нарушение почечной функции

- гипергликемия, гиперкалиемия

- сахарный диабет

- аномальные значения показателей функции печени

Часто

- нарушения коронарного кровообращения, тахикардия

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, аномальные показатели анализа эритроцитов

- судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение письма

- шум в ушах

- нечеткость зрения, фотофобия, нарушения зрения

- одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит

- признаки и симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, воспалительные заболевания желудочного-кишечного тракта, язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, рвота, запоры, метеоризм, чувство вздутия и распирания в животе, жидкий стул

- почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, симптомы нарушений со стороны мочевого пузыря и уретры

- зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз

- артралгии, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине

- гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения

- первичная дисфункция трансплантата

- тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечение, нарушение периферического кровообращения

- астения, лихорадочные состояния, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, отек, боль и дискомфорт, увеличение массы тела, нарушение восприятия температуры тела

- нарушения со стороны желчных протоков, холестаз, желтуха, поражение клеток печени, гепатит

- тревожность, спутанность сознания, дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения , ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства

Нечасто

- желудочковые аритмии, остановка сердца, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, учащенное сердцебиение, патологически измененные показатели ЭКГ (удлинение интервала QT), нарушение частоты сердечных сокращений и пульса

- коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения

- психотические расстройства

- полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, непереносимость высоких или низких температур, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ощущение нездоровья, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела

- кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич, парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия

- катаракта

- снижение слуха

- дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма

- паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка

- суставные расстройства

- анурия, гемолитический уремический синдром

- дерматит, фотосенсибилизация

- обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

- инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок

- дисменорея, маточное кровотечение

Редко

- слепота

- перикардиальный выпот

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия

- повышение мышечного тонуса

- нейросенсорная глухота

- острый респираторный дистресс-синдром

- субилеус, панкреатические псевдокисты

- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

- гирсутизм

- жажда, потеря равновесия, ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва (в месте введения препарата)

- тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен

Очень редко

- миастения

- нарушения слуха

- нарушение показателей эхокардиограммы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия)

- печеночная недостаточность

- нефропатия, геморрагический цистит

- синдром Стивенса-Джонсона

- анафилактические реакции

- увеличение массы жировой ткани

Единичные

- парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия

- развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том

числе развитие вирус Эпштейн-Барра-ассоциированных (ЕBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи

- риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных)

- риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом

У пациентов, лечившихся Адваграфом®, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эбштейн-Барр (EBV). При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у EBV-VCA (вирусный капсидный антиген) – отрицательных пациентов. Поэтому перед назначением Адваграфа® у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Противопоказания

- гиперчувствительность к такролимусу, макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ

- период лактации

Лекарственные взаимодействия

Метаболические взаимодействия

Такролимус, находящийся в системном кровотоке, метаболизируется печеночным цитохромом CYP3A4. При пероральном приеме такролимус также подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4.

Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на кишечный цитохром CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации Адваграфа® в крови.

Для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса при одновременном назначении с препаратами, способными менять активность CYP3A4 или оказывать другое влияние на фармакокинетику такролимуса, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, скорректировать дозу или отменить препарат. Также следует контролировать интервал QT (с помощью электрокардиографии), почечную функцию и возможные побочные эффекты.

Противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеаз вируса гепатита С (например, телапревир, боцепревир) повышают концентрацию Адваграфа® в крови. При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз Адваграфа® почти у всех больных. Незначительно повышают концентрацию Адваграфа® в крови клотримазол, кларитромицин, джозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, нефазодон и китайские растительные средства, содержащие экстракты лимонника клиновиднопыльникового (Schisandra sphenanthera).

Потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин.

Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм Адваграфа® и повышать его концентрацию в крови.

Концентрацию Адваграфа® в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum), что может потребовать увеличение дозы такролимуса почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию препарата в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень Адваграфа® в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию Адваграфа® в крови.

Влияние на метаболизм других лекарственных средств

Адваграф® ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с Адваграфом® увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этой причине одновременное применения такролимуса и циклоспорина не рекомендуется и требуется особое внимание к больным при переводе с циклоспорина на Адваграф®.

Адваграф® повышает уровень фенитоина в крови.

Так как Адваграф® может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Метоклопрамид, цизаприд, циметидин, гидроокись магния и алюминия могут увеличить системную экспозицию такролимуса.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Исследования на животных показали, что такролимус может снижать клиренс и увеличивать период полувыведения фенобарбитала и феназона.

Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия

Одновременное применение Адваграфа® с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения Адваграфа® с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Так как Адваграф® может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения Адваграфом® может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Связывание с белками

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие Адваграфа® с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).

Несовместимость

Препарат несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул Адваграфа®, не должны содержать ПВХ.

Особые указания

Рекомендации по дозированию препарата для детей до 18 лет отсутствуют в связи с ограниченным клиническим опытом применения.

Клинические данные по применению препарата Адваграф® при резистентном к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии отторжении у взрослых больных, а также для профилактики отторжения у взрослых больных с трансплантированным сердцем отсутствуют.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

При одновременном назначении с такролимусом других препаратов, особенно сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин, кларитромицин) или индукторов изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (рифампицин, рифабутин), необходимо учитывать риск лекарственных взаимодействий и контролировать концентрацию такролимуса в крови с целью поддержания её целевых значений.

При применении Адваграфа® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект Адваграфа®.

При диарее уровни Адваграфа® в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций препарата в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Не следует применять препараты калия в высоких дозах, а также калийсберегающие диуретики.

Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими известными нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может привести к усилению этих эффектов.

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Прободение желудочно-кишечного тракта отмечалось у больных, лечившихся такролимусом. Так как прободение желудочно-кишечного тракта представляет собой значимое с медицинской точки зрения событие, которое может привести к серьезному или жизнеугрожающему состоянию, после возникновения признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших Програф®, и поэтому возможны при лечении препаратом Адваграф®. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и наблюдалась при концентрациях (С0) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение глюкокортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункциянарушение функции почек и печени, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Адваграф® или замены препарата на другой иммунодепрессант.

Адваграф® может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

Имеются сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ; PRES) у пациентов, получающих лечение такролимусом. В случае появления симптомов СОЗЭ (например, головных болей, изменения психического состояния, эпилептических припадков и нарушений зрения) у пациента, получающего лечение такролимусом, должно быть проведено радиологическое исследование (например, МРТ). В случае выявления СОЗЭ рекомендуется обеспечение адекватного контроля артериального давления и немедленное прерывание системного введения такролимуса. После принятия адекватных мер большинство пациентов полностью выздоравливают.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска развития ПТЛЗ у пациентов с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед назначением препарата Адваграф® у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска ПККА, такие как наличие парвовирус В19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ППКА.

Пациенты, получающие лечение иммунодепрессантами, в том числе Адваграфом®, подвержены повышенному риску инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами (бактериальными, грибковыми, вирусными и протозойными). К этим заболеваниям относятся нефропатия, связанная с вирусом ВК, и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ; РМL), связанная с вирусом JC. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным последствиям и смертельному исходу; врачи должны рассматривать вопрос о возможном развитии данных инфекцй у пациентов, демонстрирующих ухудшение функций почек или наличие неврологических симптомов.

Опыт лечения пациентов, не относящихся к белой расе, а также пациентов с высоким иммунологическим риском (т.е. при повторной трансплантации, высоком титре панельных реактивных антител [PRA]) ограничен.

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы препарата Адваграф®.

Так как капсулы Адваграфа® пролонгированного действия содержат лактозу, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лэппа (Lapp) или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Чернила для маркировки капсул препарата Адваграф® содержат соевый лецитин. Перед применением препарата Адваграф® у больных, имеющих гиперчувствительность к арахису или сое, необходимо сопоставить риск и тяжесть гиперчувствительности с пользой от применения препарата.

Беременность

Препарат может проникать через плаценту. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Так как безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию).

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Адваграф®, следует воздержаться от кормления грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и управлять потенциально опасными механизмами

Во время приема препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, крапивница, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

Лечение - симптоматическое. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля). Эффективны гемофильтрация или диафильтрация. Гемодиализ неэффективен. Антидота нет.

Форма выпуска и упаковка

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 5 контурных упаковок в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком силикагеля.

По 1 запаянному алюминиевому пакету вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

После вскрытия алюминиевого пакета - 1 год

Не применять по истечении срока хранения, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

«Астеллас Ирланд. Ко. Лтд», Киллорглин, округ Керри, Ирландия

Владелец регистрационного удостоверения

«Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Нидерланды

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» в РК

г. Алматы, 050559, пр. Аль-Фараби 15,ПФЦ «Нурлы Тау», зд 4В, офис №20 

Телефон (727) 311-13-89 Факс  (727) 311-13-90

www.astellas.ru, e-mail   astellas@com.kz

 

 

Прикрепленные файлы

208977941477976824_ru.doc 131 кб
525296261477977984_kz.doc 178 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники