Этенем

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Этенем

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік атауы

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 600 мг/200 мг/300 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – эфавиренз 600 мг,

эмтрицитабин 200 мг,

тенофовир дизопроксил фумараты 300 мг,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, натрий лаурилсульфаты, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты

қабық құрамы: Опадрай II қызғылт 85F94172 (құрамы: поливинилді гидролизденген спирт, титанның қостотығы (Е 171), макрогол/PEG 3350 немесе 4000, тальк, темірдің (III) қызыл тотығы (Е 172), темірдің (II, III) қара тотығы (Е 172)

Сипаттамасы

Капсула пішінді, бір жағында «H» және екінші жағында «128» деген жазуы бар, қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар

Фармакотерапиялық тобы

АИВ жұқпасын емдеуге арналған вирусқа қарсы дәрілер, біріктірілімдер. Эмтрицитабин, тенофовир дизопроксилі және эфавиренз.

АТХ коды J05AR06

 

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасын анықтау үшін АИВ жұқтырған емделушілер бөлек қабылдайтын осы белсенді заттардың жекелеген дәрілік түрлері пайдаланылды.

Сіңуі

АИВ жұқтырған емделушілерде эфавиренз плазмадағы ең жоғары концентрациясына 5 сағат өткенде жетті, ал тұрақты концентрациясы 6-7 күнге қарай белгілі болды. Тәулігіне 600 мг эфавиренз алған 35 емделушіде ең жоғары концентрациясы (Cmax) 12.9 ± 3.7 µМ (29%) құрады және ең төменгі концентрациясы (Cmin) 5.6 ±3.2µМ (57%) құрады, «концентрация-уақыт» арақатынасының қисық астындағы ауданы (AUC) 184 ± 73 µМ*h (40%) болды.

Эмтрицитабин дозаны қабылдағаннан кейін 1-2 сағаттан соң қан плазмасында ең жоғары концентрациясына жетіп, тез сіңеді. АИВ жұқтырған емделушілер 24 сағаттық аралықтармен эмтрицитабиннің көп реттік дозаларын қабылдағанда Cmax 1.8 ± 0.7 µг/мл (39% CV), Cmin 0.09 ± 0.07 µг/мл (80%) және AUC 10.0 ± 3.1µг*h/мл (31%) құрады.

АИВ жұқтырған емделушілер 300 мг тенофовир дизопроксил фумаратының бір дозасын ішу арқылы қабылдағанда тенофовир ең жоғары концентрациясына 1 сағат ішінде жетті, осы орайда Cmax және AUC (% CV) мәндері, тиісінше, 296 ± 90 нг/мл (30%) және 2,287 ± 685 нг*h/мл (30%) болды. Тенофовир биожетімділігі емделушілерде аш қарынға қабылданғанда шамамен 25% болды.

Ас ішудің әсері

Ас ішудің эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасына әсері бағаланбаған. Өте майлы тағаммен қабылдау, аш қарынға қабылдаумен салыстырғанда, эфавиренз AUC және Cmax орташа мәндерін, тиісінше, 28% және 79% арттырады. Аш қарынға қабылдаумен салыстырғанда, тенофовир дизопроксил фумараты мен эмтрицитабинді не өте майлы тағаммен, не жеңіл тамақпен қосып қолдану, эмтрицитабин экспозициясының параметрлеріне ықпал етусіз тенофовир AUC және Cmax орташа мәндерін, тиісінше, 35% және 15% арттырады. Этенем аш қарынға қабылдауға ұсынылады, өйткені тамақ эфавиренз экспозициясын ұлғайтып, жағымсыз реакциялар жиілігінің артуына әкелуі мүмкін. Этенем аш қарынға қабылданғанда, тенофовир дизопроксил фумаратының бөлек дәрілік түрін тамақпен бірге қабылдаумен салыстырғанда, тенофовирдің шығарылуы шамамен 35% төмен болатыны күтіледі.

24-апталық клиникалық зерттеу (AI266073) біріктірілген антиретровирустық емде жүрген емделушілерде аш қарынға қабылданатын Этенемге ауысқанда вирус супрессиясының сақталатынын көрсетті.

Таралуы

Эфавиренз қан плазмасы ақуыздарымен (шамамен 99,5-99,75%), көбінесе альбуминдермен берік байланысады. Эфавирензді кем дегенде бір ай бойы тәулігіне бір рет 200-ден 600 мг дейінгі дозаларда алған АИВ‑1 жұқтырған емделушілерде жұлын сұйықтығындағы концентрациялары оның қан плазмасындағы 0,26-дан 1,19 % дейінгі (орта есеппен - 0,69%) тиісті концентрациясын құрайды. Бұл пайыздық көрсеткіш қан плазмасындағы эфавиренздің ақуыздармен (бос) байланыспаған көрсеткішінен шамамен 3 есе жоғары.

Ішу арқылы қабылдағаннан кейін эмтрицитабин бүкіл организмге кеңінен таралады. Қандағы концентрациясымен салыстырылатын плазмадағы эмтрицитабиннің орташа концентрация дәрежесі 1.0 болды, қандағы концентрацияға қатысты шәуһеттегі орташа концентрация дәрежесі 4.0 тең болды.

In vitro тенофовирдің плазма ақуыздарымен байланысуы 0.01-ден 25 мг/мл дейінгі тенофовир концентрациясында, тиісінше, шамамен 0.7% немесе 7.2%. Көктамыр ішіне енгізгеннен кейін тенофовирдің таралу көлемі шамамен 800 мл/кг. Ішу арқылы қабылдағаннан кейін тенофовир бүкіл организмге біркелкі таралады.

Биотрансформация

Адамның бауыр микросомаларына жүргізілген клиникалық зерттеулер және in vitro зерттеулері эфавиренздің, ең алдымен, P450 цитохромдары жүйесімен метаболизденіп, гидроксилденген метаболиттер түзетінін, негізінен, АИВ-1 қатысты белсенді емес осы гидроксилденген метаболиттердің глюкурондануына ұласатынын көрсетті. Іn vitro зерттеулері CYP3A4 және CYP2B6 эфавиренз метаболизміне жауап беретін негізгі изоферменттер екенін, ал эфавиренздің Р450 цитохромы жүйесінің 2C9, 2C19 және 3A4 изоферменттерін тежейтінін көрсетті. Іn vitro зерттеулерінде эфавиренз CYP2E1 тежемеген, клиникалық тәжірибеде қолданылуынан көп асып кететін концентрацияларында ғана CYP2D6 және CYP1A2 тежеген. Қан плазмасындағы эфавиренз экспозициясы CYP2B6 изоферментінің гомозиготалық G516T генетикалық нұсқасы бар емделушілерде ұлғаюы мүмкін. Осындай өзара байланыстың клиникалық мәні белгісіз; алайда, эфавирензбен астасқан жағымсыз реакциялардың ауырлығы мен жиілігінің арту мүмкіндігін жоққа шығаруға болмайды.

Эфавиренз P450 цитохромы жүйесінің ферменттерін индукциялайды, бұл оның өзіндік метаболизмінің индукциясына алып келеді. Жұқпа жұқтырмаған еріктілерде 10 күн бойы тәулігіне 200‑400 мг көп реттік дозалары болжануынан төмен жиналуына (22-42 % төмен) және 40-тан 55 сағатқа дейінгі соңғы қысқа жартылай шығарылу кезеңіне (бір реттік дозасының жартылай шығарылу кезеңі 52-ден 76 сағатқа дейін құрайды) алып келген.

Эмтрицитабин биотрансформациясы 3-сульфоксид диастереомер (дозаның шамамен 9%) және глюкурон қышқылды конъюгат – 2-О-глюкуронид (дозаның шамамен 4%) түзілетін тиолды бөліктің тотығуын қамтиды. In vitro зерттеулерінде тенофовир дизопроксил фумаратының да, тенофовирдің де CYP450 ферменттеріне тән субстрат емес екені және препарат биотрансформациясына қатысатын CYP450 изоферменттерімен тежелмейтіні анықталды. Сондай-ақ, эмтрицитабин глукурондануға жауап беретін уридин-5-дифосфоглукоронилтрансферазаны тежемейді.

Шығарылуы

Эфавиренздің бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін 52-ден 76 сағатқа дейін салыстырмалы түрде ұзаққа созылатын және көп реттік дозасын қабылдағаннан кейін 40-55 сағаттық жартылай шығарылу кезеңі бар. Эфавиренздің радиобелсенді таңбаланған дозасының шамамен 14-34 % және 1 %-дан аз эфавиренз дозасы өзгеріссіз күйде несеппен шығарылады. Тенофовир мен эмтрицитабин шумақтық сүзіліс және белсенді өзекшелік секреция арқылы шығарылады. Препарат дозасын бір рет ішу арқылы қабылдағаннан кейін қан плазмасынан тенофовирдің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 17 сағат, эмтрицитабиндікі шамамен 10 сағат құрайды. Күніне бір рет (ас ішуден соң) 300 мг дозасын қайталап қабылдағаннан кейін қабылданған 32±10% доза 24 сағат ішінде несептен табылады. Тенофовир мен сол сияқты бүйрекпен шығарылатын басқа заттар арасында бәсекелестік болуы мүмкін.

Жасы, жынысы және нәсілі

Әйел және ер жынысты емделушілерде және нәсілдік топтар арасындағы эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир фармакокинетикасы бірдей. Егде жастағы емделушілердегі фармакокинетикасы зерттелмеген.

Балалар мен жасөспірімдерде бекітілген біріктірілімінің (эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты) фармакокинетикалық зерттеулері жүргізілмеген.

Бүйрек жеткіліксіздігі (БЖ)

Бүйрек жеткіліксіздігі бар АИВ жұқтырған емделушілерде эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасы зерттелмеген.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде эфавиренз фармакокинетикасы зерттелмеген, алайда 1%-дан аз эфавиренз өзгермеген күйде несеппен бөлінеді, бүйрек жеткіліксіздігінің эфавиренз шығарылуына әсері аз болуы тиіс.

Фармакокинетикалық параметрлері бүйрек жеткіліксіздігінің дәрежесі әртүрлі АИВ жұқтырмаған емделушілерге 200 мг эмтрицитабиннің немесе 245 мг тенофовир дизопроксилінің бір дозасын енгізгеннен кейін анықталған. Бүйрек жеткіліксіздігінің дәрежесі креатинин клиренсіне (КК) сәйкес келді (бүйрек функциясы КК>80 мл/мин кезінде қалыпты, КК = 50-79 мл/мин кезінде орташа, КК = 30-49 мл/мин кезінде орташаға жуық және КК = 10-29 мл/мин кезінде ауыр). Бүйрек функциясы қалыпты емделушілермен салыстырғанда (% CV) эмтрицитабин экспозициясы бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл, орташаға жуық және ауыр емделушілерде, тиісінше, 12(25%) мкг*сағ./мл-ден 20(6%) мкг*сағ./мл, 25(23%) мкг*сағ./мл және 34(6%) мкг*сағ./мл дейін ұлғайған. Бүйрек функциясы қалыпты емделушілермен салыстырғанда (% CV), тенофовир экспозициясы бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл, орташаға жуық және ауыр емделушілерде, тиісінше, 2,185 (12%) мкг*сағ./мл-ден 3,064 (30%) мкг*сағ./мл, 6,009 (42%) мкг*сағ./мл және 15,985 (45%) мкг*сағ./мл дейін ұлғайған. Бүйрек жеткіліксіздігімен науқастарда ұсынылатын дозалары дозалау аралығын арттырғанда, бүйрек функциясы қалыпты емделушілермен салыстырғанда, күтілгендей, плазмадағы концентрациясының жоғарғы шегінің артуына және ең аз концентрациясының (Сmin) төмендеу деңгейіне алып келеді. Клиникалық зардаптары белгісіз. Гемодиализді қажет ететін бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы (БЖТС) емделушілерде препарат концентрациясы диализ сеанстары арасында 72 сағат ішінде 53(18%) мкг*сағ./мл эмтрицитабинге және 48 сағат ішінде 42,857(29%) мкг*сағ./мл тенофовирге дейін жоғарылаған. Креатинин клиренсі 30 және 49 мл/мин аралығындағы емделушілерде Этенем қабылдаулар арасындағы аралықты түзету ұсынылады. Этенем КК <30 мл/мин емделушілерге немесе гемодиализ қажет болатын емделушілерге ұсынылмайды.

Бауыр жеткіліксіздігі

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасы бауыр зақымдануы бар АИВ жұқтырған емделушілерде зерттелмеген.

Көп реттік дозалар қолданылған зерттеулерде ауырлығы жеңіл дәрежедегі бауыр функциясының бұзылуы (Чайлд-Пью бойынша А класы) бар емделушілерде, бақылау тобымен салыстырғанда, эфавиренз фармакокинетикасына елеулі әсерінің жоқ екені көріністелді. Бүйрек функциясы бұзылуының бірқалыпты және ауыр түрлерінің (Чайлд-Пью бойынша В немесе С класы) эфавиренз фармакокинетикасына ықпалын анықтайтын деректер жеткіліксіз.

Эмтрицитабин фармакокинетикасы бауыр жеткіліксіздігінің әртүрлі дәрежесіндегі емделушілерде зерттелмеген. Бауыр жеткіліксіздігінің дәрежесі әртүрлі емделушілерде тенофовир дизопроксил фумаратының фармакокинетикасы елеулі өзгермеген және дозаны түзету қажет емес. Алайда, ауырлығы жеңіл дәрежедегі бауыр функциясының бұзылуы бар емделушілерге Этенем қабылдау кезінде бәрібір сақ болу керек. Этенем бауыр аурулары ауыр емделушілерге тағайындалмауы тиіс.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Эфавиренз – 1 типті адамның иммунитет тапшылығы вирусы (АИВ-1) кері транскриптазасының нуклеозидті емес тежегіші (КТНЕТ). Эфавиренз белсенділігі негізінен адамның иммунитет тапшылығы вирусы (АИВ-1) кері транскриптазасының ферментін тікелей бөгеу есебінен жүзеге асады. Эфавиренз 2 типті адамдағы иммундық тапшылық вирусының (АИВ-2) және адамның ДНҚ-полимеразасының (α, β, γ немесе δ) кері транскриптазасына (КТ) елеулі тежегіш әсерін тигізбейді.

Эмтрицитабин – бұл синтетикалық нуклеозид, цитидин аналогы, жасушалық ферменттермен эмтрицитабин 5′-трифосфатқа дейін фосфорланады. Эмтрицитабин 5′-трифосфат дезокситидин 5′-трифосфат табиғи субстратымен бәсекелесумен және түзілген вирустық ДНҚ-ға қосылу арқылы АИВ-1 КТ белсенділігін тежейді, бұл тізбектің үзілуіне әкеледі.

Эмтрицитабин трифосфат және тенофовир дифосфат адамның жасушалық ДНК-полимеразаларының әлсіз тежегіштері болып табылады, in vitro және in vivo митохондрияға уытты ықпал еткен жағдайлары болмаған.

Тенофовир дизопроксил фумараты – бұл циклдан тыс нуклеозидтің фосфонатты күрделі диэфирі, аденозин монофосфатының аналогы. Тенофовир дизопроксил фумараты тенофовирге қайта айналу және әріқарай тенофовир дифосфатын түзетін жасушалық ферменттермен фосфорлану үшін алдын ала диэфир гидролизін талап етеді. Тенофовир дифосфаты HIV-1 кері транскриптазасының (КТ) белсенділігін бәсеңдетіп, дезоксиаденозин 5′-трифосфат табиғи субстратымен бәсекелеседі және ДНҚ-ға қосылғаннан кейін ДНҚ тізбегін үзеді.

Антивирустық белсенділігі

Эфавиренз бен эмтрицитабиннің бірге, эфавиренз бен тенофовир дизопроксил фумаратының бірге және эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумаратының бірге in vitro антивирустық белсенділігі бағаланатын біріктірілім зерттеулерінде қосымша синергиялық антивирустық әсерлері байқалды.

Эфавиренз В қосалқы типіне жатпайтын изоляттардың (A, AE, AG, C, D, F, G, J және N қосалқы типтері) көпшілігіне қарсы антивирустық белсенділік танытады, бірақ О қосалқы тип вирустарына қарсы антивирустық белсенділігі төмен. Эфавиренздің in vitro АИВ-1 жабайы типін немесе зидовудинге төзімді зертханалық және клиникалық штамдарын 90-95 % бәсеңдету үшін қажетті бос концентрациясы лимфобластты жасушалық желілерде, шеткергі қанның мононуклеарлы жасушаларында (ШҚМЖ) және макрофагальді/моноцитарлы өсірінділерде 0,46-дан 6,8 нМ дейінгі ауқымда ауытқиды.

Эмтрицитабин А, В, С, D, E, F и G (0,007-0,075 мкмоль шегіндегі ЕК50) АИВ-1 қосалқы типті жасушалар өсіріндісіне қатысты вирусқа қарсы белсенділік танытты және АИВ-2 штамдарына (0,007-1,5 мкмоль шегіндегі ЕК50) таңдамалы белсенділік көрсетті.

Эмтрицитабин және тенофовир АИВ-2 қарсы ұзаққа созылатын спецификалық белсенділік пен В гепатиті вирусына (ВГВ) қарсы антивирустық белсенділік көрсетеді.

Тенофовир дизопроксил фумараты АИВ-1 A, B, C, D, E, F, G және О қосалқы типтерінің жасушалар өсіріндісіне қатысты вирусқа қарсы белсенділігін танытты (0,5-2,2 мкмоль шегіндегі 50-пайыздық тежегіш концентрациясы (ЕК50)) және АИВ-2 штамдарына таңдамалы белсенділік көрсетті (1,6-4,9 мкмоль шегіндегі ЕК50).

Іn vitro төзімділігі

Бұрын ем алмаған емделушілердің жасушалар өсіріндісінен тенофовир, эмтрицитабин және эфавиренз біріктіріліміне төзімділігі бар АИВ-1 штамдары бөлінген. Осы штамдардың генотиптік талдауы вирустық кері транскриптазадағы M184V/I (эмтрицитабинмен байланысты мутация) және/немесе K65R (тенофовирмен байланысты мутация) амин қышқылды алмасуларын таныған.

Төзімділіктің 18-33 есе артуын туындататын K103N КТ-ға ең жиі амин қышқылды алмасуы эфавиренз алған вирусологиялық тиімсіздігі бар 90 % емделушіде, сондай-ақ эфавирензді индинавирмен немесе зидовудин + ламивудинмен біріктіріп алған қайталанулары бар емделушілерде байқалды.

Жасушалық өсіріндідегі эфавиренз, невирапин және делавирдинге тән айқаспалы төзімділік бейіндері АИВ-1 K103N мутациясының үш КТНЕТ бәріне сезімталдығын жоғалтумен қатар жүретінін көрсеткен. Үш сынақтан өткізілген делавирдинге төзімді клиникалық штамдар эфавирензге айқаспалы төзімді болды және K103N мутациясын қамтыды. КТ 236 позициясымен ауысатын үшінші штамм эфавирензге айқаспалы төзімді болмаған.

Кері транскриптазаның белгілі бір нуклеозидті тежегіштеріне айқаспалы төзімділік анықталған. M184V/I және/немесе K65R алмасулары таяуда ламивудинмен немесе эмтрицитабинмен, сондай-ақ абакавирмен немесе диданозинмен біріктірілген тенофовирмен емделген емделушілерде бөлінген АИВ-1 штамдарынан да көрініс берді. Осылайша, бұл препараттар арасындағы айқаспалы төзімділік осы амин қышқылды алмасулардың біреуін немесе екеуін де қамтитын вирустар жұқтырған емделушілерде көрініс беруі мүмкін. Тенофовир дизопроксил фумараты АИВ-1 K65R мутациясы бар емделушілерге қарсы көрсетілімді. K65R және M184V/I мутацияларының екі типі де эфавирензге сезімтал күйде қалады.

Іn vivo төзімділігі

Қазіргі уақытта эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімін алған емделушілердегі АИВ төзімділігіне қатысты деректер жоқ. Дегенмен де, жекелеген эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препараттары қолданылған 144 аптада АИВ РНҚ >400 копий/мл расталған емделушілерден АИВ-1 штамдары бөлінген. Эфавирензге генотиптік төзімділік, көбінесе K103N мутациясы ең жиі анықталған (1 кесте). M184V/I мутациясы эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты тобында бақыланған 2/19 (10,5%) емделушіде және эфавиренз бен ламивудин мен зидовудиннің бекітілген біріктірілімін (Комбивир) алған топта бақыланған 10/29 (34,5%) емделушіде байқалды (р-мәні = 0,021). Әр емдеу тобындағы бір де бір емделушіде K65R мутациясы дамымаған және эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты тобындағы ешбір емделушіде эмтрицитабинге немесе тенофовирге фенотиптік төзімділікпен байланысты жаңа мутациялар дамымаған.

1 кесте: 144 апта бойы жүргізілген GS-01-934 зерттеуінде төзімділіктің дамуы

*р мәні <0,05, барлық емделушілер арасында эфавиренз + эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумараты тобы Комбивир тобымен салыстырылатын нақты Фишер критерийі.1 Эфавирензге төзімді басқа мутацияларда A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n=1) және M230L (n = 1) қамтылады.

2 Тимидин-аналогтық мутацияларда D67N (n = 1) және K70R (n = 1) қамтылады. Осы дәрілік заттардың in vivo төзімділігіне қатысты қосымша ақпарат үшін медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулыққа жүгінген жөн.

Қолданылуы

- үш айдан аса біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) алған РНҚ АИВ <50 копий/мл вирусологиялық супрессиясы бар ересектерде АИВ-1 жұқпасын емдеуде

Препаратты тағайындар алдында емделушілерде бұрын осының алдындағы БАРЕ кез келгеніне сәтсіз вирусологиялық жауаптың байқалмағанына, Этенем құрамындағы үш компоненттің біреуіне айқын төзімділікпен қатар жүрген мутациялардың болмағанына көз жеткізген жөн

Қолдану тәсілі және дозалары

Емді АИВ жұқпасын емдеу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс.

Ересектер

Ұсынылатын Этенем дозасы – жеткілікті су мөлшерімен ішілетін күніне 1 рет ішке 1 таблетка. Аш қарынға Этенем қабылдауға болмайды, өйткені тамақ эфавиренз экспозициясын арттырып, жағымсыз әсерлер жиілігінің артуына әкелуі мүмкін. Эфавиренз қолдану нәтижесі ретінде жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз әсерлердің дамуына төзімділікті арттыру үшін препаратты ұйықтар алдында қабылдау ұсынылады. Тенофовир экспозициясы (AUC) Этенем аш қарынға енгізілгеннен кейін, тенофовир дизопроксил фумаратының жеке компонентін тамақпен бірге қабылдаумен салыстырғанда, шамамен 30% төмен болады деп жорамалданады. Вирус супрессиясы бар емделушілерде осы төмендеудің клиникалық мәні белгісіз.

Балалар және жасөспірімдер

Этенем, қауіпсіздік және тиімділік деректерінің жеткіліксіздігіне орай, 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге ұсынылмайды.Егде жастағылар

Клиникалық зерттеулерге емдеуге жауапты анықтау үшін, жас емделушілермен салыстырылатын егде жастағы емделушілердің жеткіліксіз саны қатысқан, сондықтан осы емделушілерде бүйрек және бауыр жеткіліксіздігінің кездесу жиілігінің жоғарырақ екенін ескеріп, Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімін тағайындағанда сақ болу қажет.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Этенем бүйрек жеткіліксіздігі орташаға жуық немесе ауыр (креатинин клиренсі (КК) < 50 мл/мин) емделушілерге ұсынылмайды. Бекітілген біріктірілімді қолданғанда жауап болмайтын бүйрек жеткіліксіздігі орташаға жуық немесе ауыр емделушілерде эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының дозасын түзету талап етіледі. Креатинин клиренсінің деңгейі 50-80 мл/мин емделушілер үшін дозаны түзету қажет емес. Осы емделушілерде креатинин клиренсінің деңгейін және қан сарысуындағы фосфаттар деңгейін тұрақты бақылап отыру қажет.

Бауыр жеткіліксіздігі

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасы бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде зерттелмеген. Ауырлығы жеңіл дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) бойынша А класы) бар емделушілерге әдетте ұсынылатын Этенем дозасын тағайындауға болады.

Егер АИВ ко-жұқпасы және В гепатиті вирусы (ВГВ) бар емделушілер Этенем қолдануды тоқтатса, оларды гепатиттің өршу симптомдарын анықтау үшін тиянақты бақылау керек.

Жүйке жүйесі тарапынан болатын, әсіресе, эфавиренз дозасына байланысты жағымсыз әсерлерді анықтау үшін емделушілерді мұқият бақылау талап етіледі.

Дозаны өткізіп алу, емді үзу немесе тоқтату кезіндегі нұсқаулар

Этенемді доза қабылдау режимін қадағалап, оны өткізіп алмай, жүйелі қабылдау маңызды. Егер олар Этенем қабылдауды ұмытып кетсе, егер дозаны келесі күні қабылдауға дейінгі аралық 12 сағаттан кем емес жағдайда өткізіп алған дозаны дереу қабылдау керек. 12 сағаттан кем емес жағдайда емделушілерге өткізіп алған дозаны қабылдамай, келесі дозаны әдеттегі уақытта қабылдау керегін ескерту керек. Егер Этенем емін үзу қажет болса немесе дозаны түзету қажет болса, жекелеген эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты дәрілік түрлерін қабылдауға болады. Осы препараттарды медицинада қолдануға қатысты нұсқаулыққа жүгінген жөн. Егер Этенем компоненттерінің біреуінің емін үзу қажет болса, эфавиренздің жартылай шығарылу кезеңінің ұзақ екенін, сондай-ақ тенофовир мен эмтрицитабиннің жасушаішілік жартылай шығарылу кезеңінің ұзаққа созылатынын есте сақтау керек. Осы фармакокинетикалық параметрлерінің әркімдегі жеке өзгергіштігімен және вирус төзімділігінің дамуы мүмкін екенімен байланысты, үзу үшін себептердің бәрі ескерілетін антиретровирустық ем (АРТ) жөніндегі нұсқауларға қатысты дәрігердің кеңесі қажет.

Егер емделушіде Этенем таблеткаларын қабылдағаннан кейін 1 сағат ішінде құсып тастаса, екінші таблетканы қабылдау керек. Егер емделушіде Этенем таблеткаларын қабылдаған сәттен бір сағаттан аса уақыт бұрын құсып тастаса, екінші таблетканы қабылдауға болмайды.

Жағымсыз әсерлері

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімінің қауіпсіздігі емнің 48 аптасының ішінде 460 емделушіде зерттелген. Зерттеу барысында психикалық сала бұзылыстары (16 %), жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар (13 %) және асқазан-ішектік бұзылулар (7 %) байқалды. Стивенс-Джонсон синдромы және мультиформалы эритема сияқты тері тарапынан болатын жағымсыз реакциялар туралы; ауыр депрессия, суицидтік өлім, психотәріздес жай-күйлер, құрысу ұстамалары қамтылатын психоневрологиялық жайсыз реакциялар туралы; ауыр гепатоуыттылық, панкреатит және лактацидоз (кейде өлімге ұшырататын) жөнінде хабарламалар тіркелген.

Фанкони синдромын қоса, бүйрек жеткіліксіздігі және проксимальді бүйрек тубулопатиясы түрінде бүйрек тарапынан болатын жағымсыз әсерлер сирек хабарланған, кейде жиі емес сынуларға алып келген сүйек патологиясы хабарланды. Этенем препаратын алатын емделушілерде бүйрек функциясын бақылау ұсынылады. Этенем препаратымен емді тоқтату АИВ және ВГВ ко-жұқтырған емделушілерде гепатиттің ауыр өршуіне түрткі болуы мүмкін.

Тамақтану кезінде Этенем қабылдау эфавиренз экспозициясын ұлғайтып, жайсыз реакциялар жиілігінің артуын туындатуы мүмкін. Клиникалық зерттеулер барысында және постмаркетингтік кезеңде анықталған, эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты біріктірілімін, немесе жекелеген компоненттерін қолданумен байланысты жайсыз реакциялар күрделілігінің кему тәртібімен берілген. Жиілігі өте жиі (> 1/10), жиі (> 1/100 <1/10-ге), жиі емес (> 1/1,000 <1/100-ге) немесе сирек (> 1/10,000 <1/1,000-ға) деп белгіленген.

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімін қолданумен байланысты болған, бірақ жекелеген компоненттердің нақты біреуімен байланысты болмаған жайсыз реакцияларға (мүмкін немесе ықтимал) мыналар жатады:

Жиі

- анорексия

Жиі емес

- ауыздың кеберсуі

- түсініксіз сөйлеу

- тәбеттің артуы

- либидоның төмендеуі

- миалгия

Эфавирензбен астасқан жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- бөртпе (орташаға жуық және ауыр - 11.6%, барлық ауырлық дәрежелері - 18%)

Жиі

- гипертриглицеридемия

- депрессия (1,6% жағдайда ауыр), үрейлену, қалыптан тыс ұйқы, ұйқысыздық, ұйқышылдық (2%), бас ауыру (5,7%), зейіннің нашарлауы (3,6%)

- мишық үйлесімінің және теңгерімділік сезімінің бұзылыстары, бас айналу (8,5%)

- диарея, құсу, абдоминальді ауыру, жүрек айну

- аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) жоғарылауы

- қышыну

- шаршау

Жиі емес

- аса жоғары сезімталдық реакциялары

- суицидтік әрекеттер, суицидтік ойлар, психоздар, мания, паранойя, елестеулер, эйфория, аффектілі құбылу, мәңгіру, озбырлық

- құрысу, амнезия, патологиялық ойлау, атаксия, қозғалыс үйлесімінің бұзылуы, ажитация, тремор

- анық көрмеу, құлақтың шуылдауы, вертиго, құлақ шұңқырларының қызаруы

- панкреатит

- жедел гепатит

- Стивенс-Джонсон синдромы, мультиформалы эритема, бөртпенің ауыр дәрежесі (< 1%)

- гинекомастия

Сирек

- аяқталған суицид, сандырақтау, жүйкенің тозуы

- бауыр жеткіліксіздігі

Эмтрицитабинмен астасқан жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- бас ауыру

- диарея, жүрек айну

- креатинкиназа көтерілуі

Жиі

- нейтропения

- аллергиялық реакциялар

- гипертриглицеридемия, гипергликемия

- қалыптан тыс ұйқы, ұйқысыздық

- бас айналу

- қандағы амилазаның көтерілуі, панкреатиттік амилазаның артуын қоса, сарысулық липазаның жоғарылауы, құсу, абдоминальді ауыру, диспепсия

- аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) жоғарылауы, гипербилирубинемия

- бөртпе, қышыну, везикула-буллезді бөртпе, пустуллезді бөртпе, макулопапуллезді бөртпе, есекжем, тері түсінің бұзылуы (пигментацияның жоғарылауы)

- ауырулар, астения

Жиі емес

- анемия

- ангионевротикалық ісіну

Тенофовир дизопроксил фумаратымен астасқан жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- гипофосфатемия, гипокалиемия

- бас айналу

- диарея, жүрек айну, құсу

- бөртпе

- астения

Жиі

- бас ауыру

- абдоминальді ауыру, іштің кебуі, метеоризм

- аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) жоғарылауы

Жиі емес

- панкреатит

- рабдомиолиз, бұлшықеттің әлсіздігі

- қандағы креатининнің көтерілуі, протеинурия

Сирек

- лактацидоз

- гепатит, бауыр стеатозы

- остеомаляция (сүйек ауруымен көрініс береді және сынуларға түрткі болуы мүмкін), миопатия

- жедел және созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі, жедел тубулярлы некроз, проксимальді бүйрек тубулопатиясы, Фанкони синдромын қоса, нефрит, жедел интерстициальді нефритті қоса, нефрогенді қантсыз диабет

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- белсенді компоненттерге немесе қандай да бір қосымша затқа аса жоғары сезімталдық

- бауыр жеткіліксіздігінің орташа және ауыр дәрежесі (Чайлд-Пью бойынша В немесе С класы)

- КК 50мл/мин аз бүйрек жеткіліксіздігі

- терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, мидазоламмен, тиазоламмен, пимозидпен, бепридилмен немесе қастауыш алкалоидтарымен (мысалы, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин және метилэргоновин) бір мезгілде қолдану, өйткені осы препараттардың Р450 (CYP) 3А4 цитохромы үшін эфавирензбен бәсекелесуі осы препараттар метаболизмінің кідірісіне және күрделі және/немесе өмірге қатерлі жайсыз әсерлердің дамуына (мысалы, жүрек аритмиясы, тыныштандыратын әсердің ұзаққа созылуы немесе тыныстың тарылуы) әкелуі мүмкін

- эфавиренздің плазмалық концентрацияларының және клиникалық тиімділігінің төмендеу қаупі жоғары екендіктен, құрамында шайқурай (Hypericum perforatum) бар препараттармен бір мезгілде қолдану

- вориконазолмен бір мезгілде қолдану, өйткені эфавиренз плазмадағы вориконазол концентрациясын едәуір төмендетеді, ал вориконазол плазмадағы эфавиренз концентрациясын едәуір арттырады және Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты біріктірілген препаратында бекітілген дозаға орай эфавиренз дозасын түзету мүмкін емес

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Препараттың эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімімен дәрілік өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілмеген. Этенем препаратының құрамында эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бар, белсенді заттардың бір-бірімен бөлек кез келген өзара әрекеттесуі көрініс беруі мүмкін. Этенемді құрамында осы біріктірілімнің белсенді заттарының кез келгені бар басқа препараттармен бірге қабылдауға болмайды. Эмтрицитабинмен ұқсас екендіктен, Этенемді ламивудин сияқты басқа цитидин аналогтарымен бірге қолдануға болмайды. Эфавиренз CYP3A4, CYP2B6 және UGT1A1 индукторы болып табылады. Осы ферменттердің субстраттары болып табылатын белсенді заттар эфавирензбен бір мезгілде қолданғанда плазмадағы концентрациясын төмендетуі мүмкін. Эфавиренз CYP2C19 және CYP2C9 индукторы болуы мүмкін; дегенмен, in vitro байқалған тежелісі мен осы ферменттердің субстраттарын бірге тағайындаудан болатын әсерлері түсініксіз. CYP3A4 белсенділігіне ықпал ететін дәрілік заттармен немесе тағаммен (мысалы, грейпфрут шырынымен) бірге қолданғанда эфавиренз әсері өзгеруі мүмкін. Дәрілік өзара әрекеттесулерінің in vitro және in vivo жүргізілген фармакокинетикалық зерттеулері, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының басқа препараттармен өзара әрекеттестігін қоса, CYP450 үшін аралық өзара әрекеттесулер шамасының төмен екенін көрсетті.

Антиретровирустық дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану

Этенем терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, мидазоламмен, триазоламмен, пимозидпен, бепридилмен және қастауыш алкалоидтарымен (мысалы, эрготаминмен, дигидроэрготаминмен, эргоновинмен және метилэргоновинмен) бір мезгілде тағайындалмауы тиіс, өйткені олардың метаболизмінің бәсеңдеуі өмірге қатер төндіретін күрделі зардаптарға әкелуі мүмкін.

Вориконазол. Эфавиренз және вориконазолдың стандартты дозасын қолдану қарсы көрсетілімді. Этенемдегі эфавиренз дозасын өзгертуге болмайды, вориконазол мен Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімі бірге қолданылмауы тиіс.

Рифампицин. Этенемді рифампицинмен бірге қабылдағанда күніне 200 мг эфавирензді (барлығы 800 мг) қосымша қабылдау ұсынылады.

Шайқурай (Hypericum perforatum). Этенем мен құрамында шайқурай бар препараттарды бірге қолдану қарсы көрсетілімді.

Ұсынылмаған бірге қолданымдар

Атазанавир/ритонавир. Этенеммен атазанавир/ритонавир біріктірілімін дозалауға қатысты нұсқаулар жөнінде жеткілікті деректер жоқ. Сондықтан атазанавир/ритонавирді Этенеммен бірге қолдану ұсынылмайды.

Диданозин. Этенем мен диданозин қолдану ұсынылмайды.

Бүйрекпен шығарылатын дәрілік заттар. Эмтрицитабин мен тенофовир көбінесе бүйрекпен шығарылатындықтан, Этенемді бүйрек функциясын төмендететін немесе белсенді өзекшелік секреция үшін бәсекелесетін (мысалы, цидофовир) препараттармен қолдану эмтрицитабиннің, тенофовирдің және/немесе бір мезгілде қабылданған препараттың сарысудағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Нефроуытты препараттармен, мысалы, аминогликозидтермен, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир немесе интерлейкин-2, ацикловир, адефовир дипивоксилмен бір мезгілде немесе таяуда қабылдағанда Этенемді қолданбау керек.

Басқа да өзара әрекеттесулер

Этенемнің белсенді заттары мен протеаза тежегіштері, протеаза тежегіштерінен өзгешеленетін антиретровирустық препараттар және басқа да антиретровирустық емес дәрілік заттар арасындағы өзара әрекеттесулер төмендегі кестеде берілген.

2 кесте. Этенемнің жекелеген компоненттері мен басқа препараттар арасындағы өзара әрекеттесулер

Басқа препараттармен байланысты зерттеулер

Эфавирензді азитромицинмен, цетиризинмен, лоразепаммен, нелфинавирмен, зидовудинмен, алюминий/магний гидроксидінің антацидтерімен, фамотидинмен немесе флуконазолмен бірге қабылдау кезінде клиникалық мәнді фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері жоқ. Эфавиренздің кетоконазол сияқты зеңге қарсы имидазолдармен өзара әрекеттесу әлеуеті зерттелмеген.

Эмтрицитабинді ставудинмен, зидовудинмен немесе фамцикловирмен бірге қабылдау кезінде клиникалық мәнді фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері жоқ. Тенофовир дизопроксил фумаратын адефовир дизопроксилімен, эмтрицитабинмен, нелфинавирмен немесе рибавиринмен бірге қабылдау кезінде клиникалық мәнді фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері жоқ.

Айрықша нұсқаулар

Басқа препараттармен бір мезгілде қолдану

Этенем препараты бекітілген біріктірілім болып табылатындықтан, оны құрамында оның белсенді ингредиенттерінің кез келгені, атап айтқанда: эфавиренз (Стокрин, Сустива және т.б.), эмтрицитабин (Эмтрива, Трувада (эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты) және т.б.) немесе тенофовир дизопроксил фумараты (Виреад және т.б.) бар басқа да дәрілік заттармен бір мезгілде тағайындауға болмайды. Қасиеттері бірдей болғандықтан, эмтрицитабинді цитидиндік аналогтардың кез келгенімен, мысалы, ламивудинмен және құрамында ламивудин, соның ішінде Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир немесе Зеффикс (ламивудин), Эпзик (абакавир сульфаты/ламивудин), Тризивир (абакавир сульфаты/ламивудин/зидовудин) бар препараттармен бір мезгілде тағайындауға болмайды.

Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

CYP3A субстраттары, тежегіштері мен индукторлары эфавиренздің плазмалық концентрацияларын өзгертуі мүмкін. Эфавиренз CYP3A арқылы метаболизденетін дәрілік заттардың плазмалық концентрацияларын өзгерте алады («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Лактацидоз

Лактацидоз және стеатозды ауыр гепатомегалия, өлімге ұшырау жағдайларын қоса, нуклеозидті аналогтарды монотерапияда немесе басқа антиретровирустық дәрілермен біріктіріп қолданғанда байқалды. Көпшілік жағдайларда аталған құбылыстар әйелдерде байқалған. Қауіп факторлары: артық дене салмағы және ұзақ уақыт нуклеозидті аналогтар қабылдау. Ерте симптомдары (симптоматикалық гиперлактатемия): ас қорыту ағзалары тарапынан симптомдар (жүрек айну, құсу, іштің ауыруы), себепсіз дімкәстану, тәбеттен айрылу, дене салмағын жоғалту, тыныс алу жүйесі тарапынан симптомдар (ентігу) немесе неврологиялық симптомдар (соның ішінде қимыл-қозғалыс әлсіздігі).

Лактацидоз өлімге көп ұшырауға алып келді және панкреатит, бауыр немесе бүйрек функциясының жеткіліксіздігімен байланысты болуы мүмкін. Лактацидоз, әдетте, емді бастағаннан кейін бірнеше айдан соң пайда болған.

Симптоматикалық гиперлактатемия және метаболикалық лактацидоз, үдемелі гепатомегалия немесе жылдам артатын аминотрансферазалар деңгейлері тіркелгенде нуклеозидтер аналогтарымен ем үзілуі тиіс. Гепатомегалиядан, гепатиттен зардап шегетін немесе бауыр ауруы мен майлы гепатозбен байланысты (соның ішінде белгілі бір дәрілік препараттар қабылдау мен алкоголь тұтыну нәтижесінде) кез келген басқа қауіп факторы бар кез келген емделушіге (әсіресе, артық салмақты әйелдерге) нуклеозидтер аналогтарын қабылдау сақтықпен тағайындалу керек. Алайда, аталған құбылыстар туралы белгілі қауіп факторлары жоқ емделушілерде де хабарланған. С гепатитін бір мезгілде жұқтыру және альфа-интерферонмен және рибавиринмен қатарлас емдеу ерекше қауіп төндіреді.

Қауіптің дәрежесі жоғарылаған емделушілер айрықша бақылауда болуы тиіс.

Оппортунистік жұқпалар

Этенем препаратын немесе кез келген басқа антиретровирустық препаратты қабылдау оппортунистік жұқпалардың және АИВ жұқпасының басқа асқынуларының дамуымен қатар жүруі мүмкін. Сондықтан АИВ астасқан жұқпалары бар емделушілерді емдеу тәжірибесі бар дәрігердің тұрақты клиникалық бақылауы қажет.

АИВ берілуі

Емделушілерді антиретровирустық емнің, соның ішінде Этенем препаратымен емдеудің де басқа адамдарға жыныстық қатынас арқылы немесе қанмен АИВ берілу қаупінің жоққа шығарылмауынан хабардар ету керек. Емнің басталуына дейінгі сол сақтану шараларын пайдалануды жалғастыру қажет.

Бауыр аурулары

Бауырдың күрделі ауруларынан зардап шегетін емделушілерде Этенем препаратының фармакокинетикасы, қауіпсіздігі және тиімділігі зерттелмеген. Этенем ауырлығы орташа және ауыр дәрежедегі бауыр функциясының бұзылулары бар емделушілерге қарсы көрсетілімді. Эфавиренз, ең алдымен, Р450 цитохромы (СYР 450) жүйесінде метаболизденетіндіктен препаратты бауыр ауруларына шалдыққан емделушілерге тағайындағанда сақтану шараларын қабылдау қажет. Осы емделушілерде эфавирензге теріс реакцияларға мониторинг, әсіресе, жүйке жүйесі тарапынан болатын симптомдарға мониторинг мұқият жасалу қажет. Бауыр ауруларының ауырлық дәрежесін бағалау үшін мерзімді аралықтармен зертханалық зерттеулер жүргізу қажет.

Бұрын бауыр дисфункциясы, соның ішінде созылмалы белсенді гепатиттері де тіркелген емделушілерде біріктірілген антиретровирустық ем кезінде бауыр функциясының бұзылу жиілігінің артуы байқалды, сондықтан олар стандартты тәжірибеге сәйкес мониторингтен өту керек.

Егер бауыр ауруы ағымының нашарлау белгілері немесе сарысудағы трансаминазалар белсенділігінің қалып шегімен салыстырғанда 5 еседен көп тұрақты жоғарылауы болса, Этенем препаратымен емдеудің пайдасын айқын гепатоуыттылықтың зор қаупімен салыстыру қажет. Осындай емделушілер үшін емді үзу немесе тоқтату туралы шешім қабылданады.

Бауырдың уыттануын туындататын басқа дәрілік препараттармен емделетін емделушілерге де бауыр ферменттеріне мониторинг жасау ұсынылады.

В немесе С гепатиті вирусы жұқпасының белгілі немесе болжамды сыртартқысы бар емделушілерге және бауырға уытты әсерін тигізетін басқа препараттармен ем алған емделушілерге бауыр ферменттері деңгейіне мониторинг жасау ұсынылады. Сарысудағы трансаминазалар белсенділігі жоғарғы қалып шегінен 5 еседен көп тұрақты жоғарылаған науқастарда Этенем препаратымен емді жалғастыру пайдасын бауырдың айқын уыттанудың белгісіз қауіптерімен салыстыру қажет.

АИВ және ВГВ немесе СГВ ко-жұқтырған емделушілер

Антиретровирустық емді бастар алдында АИВ-1 жұқтырған барлық емделушілерге, В гепатиті вирусы (ВГВ) және С гепатиті вирусы (СГВ) туғызған созылмалы жұқпаның бар-жоғын зерттеу ұсынылады. Емнен өтетін В немесе С созылмалы гепатиттері бар және біріктірілген антиретровирустық ем алған емделушілерде бауыр тарапынан өлімге ұшырататын ауыр және әлеуетті жағымсыз реакциялар пайда болатын жоғары қауіп бар. Дәрігерлер бір мезгілде ВГВ жұқтырған емделушілерде ауруды ұтымды емдеу үшін АИВ жұқпасын емдеуге қатысты қолданыстағы нормативтік құжаттарға жүгінуге міндетті. В және С гепатиттерін вирусқа қарсы қатарлас емдегенде препараттардың қолданылуы жөніндегі нұсқаулықтарға да сүйену ұсынылады.

В созылмалы гепатитін емдеу үшін Этенем препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Эмтрицитабин мен тенофовир фармакодинамикалық зерттеулер кезінде бөлек және біріктірілімде ВГВ қарсы белсенді қасиеттер көрсетті. Шектеулі клиникалық тәжірибе эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумараты оларды АИВ жұқпасын емдеуге арналған антиретровирустық препараттар ретінде қолданғанда ВГВ қарсы белсенді деп жорамалдауға мүмкіндік береді. Гепатиттердің асқынуын тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеуді тоқтату нәтижесінде АИВ жұқтырған емделушілерде байқауға болады. Осындай асқынулар қатарлас АИВ жұқтырусыз ВГВ жұқтырған емделушілерде де байқалды, осы орайда олар бәрінен бұрын ВГВ ДНҚ қайта пайда болуымен біріккен қан сарысуындағы АЛТ белсенділігінің жоғарылауымен анықталды. Кейбір емделушілерде ВГВ қайта белсенділенуі ауыр дәрежедегі бауыр ауруымен, соның ішінде бауыр функциясының жеткіліксіздігімен немесе декомпенсациясымен байланысты болды. АИВ жұқтырған, сондай-ақ ВГВ жұқтырған емделушілер Этенем препаратымен емді тоқтатқаннан кейін, кем дегенде, төрт ай бойы мұқият клиникалық және зертханалық бақылауда болуы тиіс. Тенофовир дизопроксил фумаратын немесе эмтрицитабин қабылдауды жаңғыртудың емдеу курсынан кейін гепатиттің өршуіне ықпал етуінің жеткілікті айғақтары жоқ.

Қажет болса, В гепатитін вирусқа қарсы емдеу мәселесін қарастыру керек.

Психикалық симптомдар

Эфавирензбен емнен өткен емделушілерде психоневрологиялық жағымсыз реакциялар болды. Бұрын да психоневрологиялық бұзылыстар байқалған емделушілерде осындай жағымсыз реакциялар қаупінің жоғарылауы болды. Психиатриялық симптомдар жиілігінің артуымен астасатын басқа факторларға сыртартқыдағы инъекциялық есірткілер қолдану, зерттеуге қатысар кезде психикалық ауруларды емдеуге арналған препараттар алу жатады.

Атап айтқанда, осының алдындағы психоневрологиялық сыртартқысы бар тұлғаларда ауыр депрессиялар жиі туындады. Осы хабарламалар деректері бойынша эфавиренз қолданумен себептік байланысы анықталмаса да, суицид нәтижесінде өлімге ұшырау жағдайлары, маниакальді жай-күйлер мен психоздар туралы постмаркетингтік хабарламалар да түскен. Емделушілерді ауыр депрессия симптомдары, психоз немесе суицидтік ойлар пайда болған жағдайда бұл симптомдардың эфавиренз қабылдаумен байланысын және ол расталса, емді жалғастырудың пайдасы қаупінен асып түсу-түспеуін анықтау үшін дереу дәрігерге қаралуы тиістігінен хабардар ету керек.

Жүйке жүйесі тарапынан симптомдар

Эфавирензбен байланысты жүйке жүйесі тарапынан болатын симптомдар емдеудің бірінші немесе екінші күндері басталып, әдетте, екі-төрт аптадан кейін басылады. Егер ондай симптомдар пайда болса, олардың көпшілік жағдайда емді жалғастырғаннан кейін басылатынынан және тіпті әлсіз түрде де білінбейтінінен емделушілерді хабардар ету қажет. Эфавиренз көтерімділігін жақсарту және жүйке жүйесі тарапынан болатын жағымсыз құбылыстарды болдырмау үшін препаратты ұйықтар алдында қабылдау ұсынылады. Емделушілерді этенем мен алкогольді немесе психобелсенді дәрілерді бір мезгілде қолданғанда орталық жүйке жүйесі тарапынан қосымша жағымсыз әсерлердің туындауы мүмкін екенінен хабардар ету қажет.

Құрысулар

Құрысулар эфавиренз алған емделушілерде, әдетте, сыртартқысында құрысулар мен конвульсиялар болғанда байқалған. Фенитоин, карбамазепин және фенобарбитал сияқты, ең алдымен, бауыр арқылы метаболизденетін антиконвульсанттар алатын емделушілер олардың қан плазмасындағы деңгейлеріне мезгіл-мезгіл мониторинг жасалуын қажет етуі мүмкін. Дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуін зерттеу кезінде карбамазепиннің плазмалық концентрациялары карбамазепинді эфавирензбен бір мезгілде қабылдағанда ұлғайған. Сыртартқысында құрысу ұстамалары болған барлық емделушілер үшін сақтану шаралары қабылдануы тиіс.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Эмтрицитабин және тенофовир негізінен бүйрекпен бөлініп шығады. Эфавиренз организмнен бүйрекпен бөлінбейді. Этенем препараты бүйрек жеткіліксіздігі орташа немесе ауыр емделушілерге ұсынылмайды. Бүйрек жеткіліксіздігінің ауырлық дәрежесі орташаға жуық немесе орташа емделушілер эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумаратының дозалануын реттеуді талап етеді, бұған бекітілген біріктірілімдерді тағайындаған кезде қол жеткізуге болмайды. Этенем препаратын нефроуытты дәрілік препараттар бір мезгілде тағайындау кезінде қолданбау керек. Егер Этенем препараты мен нефроуытты препараттарды (аминогликозидтер, амфотерицин, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2) бір мезгілде тағайындамау мүмкін болмаса, бүйрек функциясына апта сайын мониторинг өткізген жөн.

Бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының бұзылуы, креатинин деңгейінің көтерілуі, гипофосфатемия және проксимальді тубулопатия (Фанкони синдромын қоса) клиникалық тәжірибеде тенфовир дизопроксилі фумаратын қабылдағанда туындаған.

Барлық емделушілерде Этенем препаратымен емді бастамас бұрын креатинин клиренсін есептеу ұсынылады, сондай-ақ, бүйрек функциясын (креатинин клиренсі және сарысудағы фосфаттар деңгейі) емнің алғашқы жылында апта сайын, артынан әр үш ай сайын тексеру қажет. Сыртартқысында бүйрек функциясының бұзылуы бар емделушілерде немесе бүйрек функциясының бұзылу қаупі бар емделушілерде бүйрек функциясына жиірек мониторинг өткізу туралы шешім қабылдау керек.

Жағымсыз әсерлері

Тері реакциялары

Этенемнің жекелеген компоненттеріне реакция ретінде орташадан орташаға жуық дәрежеге дейінгі бөртпе білінген. Эфавирензден болатын бөрту, әдетте, емді жалғастырғанда басылады. Тиісті антигистаминдік және/немесе кортикостероидты препараттар көтерімділігін жақсартып, бөртудің емделуін жеделдете алады. Сулы бөртпе, ылғалды қабыршақтану, ойық жаралану түріндегі ауыр дәрежелі бөрту эфавиренз қабылдаған 1%-дан аз емделушіде болған. Мультиформалы эритема немесе Стивенс-Джонсон синдромының пайда болу жиілігі шамамен 1 % құрайды. Этенем препаратымен емдеу сулы бөртпе, ылғалды қабыршақтану, ойық жаралану немесе қызба жағдайы түріндегі ауыр дәрежелі бөртпе дамыған емделушілерде тоқтатылуы тиіс. Бөрту себебінен транскриптазаның нуклеозидті емес басқа тежегіштерімен емдеуді тоқтатқан емделушілерде Этенем препаратымен емделу кезінде бөртудің даму қаупі көбірек болады.

Липодистрофия және метаболизм бұзылуы

Біріктірілген антиретровирустық ем АИВ жұқтырған емделушілерде денедегі май тінінің қайта таралуымен/жиналуымен (липодистрофия) висцеральді семіздікті, дорсоцервикальді май жиналуын («буйвол өркеші»), аяқ-қолдағы май тінін жоғалтуды, сүт бездерінің үлкеюі мен кушингоид типтес семіруді қоса) байланысты. Қазіргі уақытта бұл оқиғалардың кейіннен білінетін зардаптары белгісіз.

Висцеральді липоматоз және протеаза тежегіштері мен липодистрофия және кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері арасындағы байланыс гипотеза болып табылады. Липодистрофияның жоғары қаупі жекеше факторлармен: егде жас, дәрілік препараттар қабылдаумен байланысты факторлар, мысалы, антиретровирустық емнің ұзаққа созылуы және онымен байланысты метаболикалық бұзылулармен байланыстырылады. Клиникалық бақылауда майдың қайта таралуының физикалық белгілерін бағалау қамтылуы тиіс. Қан сарысуындағы глюкоза мен липидтер деңгейін аш қарында бақылау туралы шешім қабылдау керек. Май алмасу бұзылуын клиникалық нұсқауларға сәйкес емдеу керек.

Ас ішудің әсері

Этенем препаратын ас ішумен бір мезгілде қабылдау эфавиренз концентрациясының жоғарылауына және жағымсыз реакциялар жиілігінің артуына алып келуі мүмкін. Эфавиренз көтерімділігін жақсарту және жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз құбылыстарды болдырмау үшін препаратты ұйықтар алдында қабылдау ұсынылады.

Митохондриялық дисфункция

Нуклеозидтер және нуклеотидтер аналогтары өздерін әртүрлі митохондриялық зақымданулардың факторлары ретінде әрі in vitro, әрі іn vіvo көрсетті. Нуклеозидті аналогтар іn utero және постнатальді кезеңде әсер еткен АИВ-теріс балаларда митохондрия функциясының бұзылуы жөнінде хабарламалар түскен. Гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения) және метаболизм бұзылуы (гиперлактатемия, гиперлипаземия) сияқты негізгі жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар түскен. Бұл құбылыстар көбінесе өтпелі сипатта болады. Кейбір кешеуілдеген неврологиялық бұзылулар (артериялық гипертензия, құрысулар, қалыптан тыс мінез-құлық) жөнінде хабарланған. Неврологиялық бұзылулар өтпелі немесе тұрақты бола ма, ол жағы әлі күнге дейін нақты белгісіз. Нуклеотидті және нуклеозидті аналогтар in utero әсер еткен әрбір сәби зертханалық және клиникалық тұрғыда тексерілуі және сәйкесті белгілері және/немесе симптомдары пайда болған жағдайда болжамды митохондриялық бұзылуларды анықтау үшін толық медициналық тексеруден өтуі тиіс. Бұл нәтижелер тікелей АИВ берілісін болдырмау үшін жүкті әйелдерде антиретровирустық препараттарды қолдану жөніндегі қолданыстағы ұлттық нұсқауларға қатысты емес.

Иммундық қайта белсенділену синдромы

Иммунитет тапшылығы ауыр АИВ жұқтырған емделушілерде біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) тағайындалғанда симптомсыз және қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциялары жиілеуі мүмкін және күрделі клиникалық жағдайлардың немесе симптомдар аггравациясының туындауына себеп болуы мүмкін. Негізінен, мұндай реакциялар БАРЕ тағайындаған кезде емнің алғашқы бірнеше аптасы немесе айы ішінде байқалады. Цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе жергілікті микобактериялық жұқпалар және Pneumocystis carinii туғызған пневмония маңызды мысал болып табылады. Біріктірілген антиретровирустық емнің бастапқы фазасы кезінде емделушілердің иммундық жүйесі белсенді емес немесе шартты-патогенді (оппортунистік) жұқпаларға (Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jirovecii pneumonia, туберкулез) қабыну үдерісінің дамуымен жауап беруі мүмкін. Қажет болса, қабынудың кез келген симптомдары бағалануы және тиісті ем тағайындалуы тиіс.

Остеонекроз

Этиологиясы көп факторлы болып саналса да (кортикостероидтар қолдану, шамадан тыс алкоголь тұтыну, ауыр иммуносупрессия, жоғары дене салмағы индексін қоса), остеонекроз жағдайлары АИВ жұқпасының айқын көріністері бар емделушілерде және/немесе ұзаққа созылатын БАРЕ жағдайында байқалды. Емделушілерге буынның ауыруы болғанда, буындардың қарысуын сезінгенде немесе қимыл-қозғалыс қиындағанда дәрігерге қаралу керектігі ескертілуі тиіс.

Сүйек жүйесі. Сыртартқысында патологиялық сынуы немесе остеопения қаупі бар АИВ-1 жұқтырған емделушілерде сүйек тінінің минералды тығыздығына (СТМТ) мониторинг жасау қажет. D витаминімен біріктірілген кальций препараттарының тиімділігі зерттелмесе де, бұл препараттарды қолдану барлық емделушілер үшін пайдалы болуы мүмкін. Егер сүйек тарапынан жағымсыз реакцияға күдік бар болса, тиісінше кеңес алу қажет. Тенофовир дизопроксил фумаратын қолданғанда омыртқаның бел бөлігінде және сан аумағында СТМТ төмендеуі, клиникалық мәнді сынулар (аяқ пен қол саусақтарын қоспағанда), сүйек метаболизмінің биохимиялық маркерлері деңгейінің айқын жоғарылауы (сарысулық сүйектік-спецификалық сілтілік фосфатаза, сарысулық остеокальцин, сарысулық С-телопептид, несептегі N-телопептид), паратиреоидты гормон деңгейі мен сарысудағы 1,25-дигидрокси D витаминінің артуы хабарланған. Тенофовир дизопроксил фумаратын қолдану кезіндегі остеомаляция жағдайлары (проксимальді бүйрек тубулопатиясымен астасқан) туралы хабарламалар болды.

Каннабиноидтармен өзара әрекеттесуін зерттеу

Эфавиренз каннабиноидтар рецепторларына әсер етпейді.

АИВ-1 мутациялары бар емделушілер

Этенем препаратын K65R, M184V/І немесе K103N мутацияларымен АИВ-1 штамдарын жұқтырған емделушілерге тағайындамау керек.

Егде жастағы емделушілер.

Этенем препаратын егде жастағы емделушілерге, осы емделушілердегі бауыр, бүйрек немесе жүрек функцияларының бұзылу жиілігінің артуын, қатар жүретін ауруларды және басқа дәрі-дәрмектік емді есепке алып, сақтықпен тағайындау керек.

Балалар және жасөспірімдер

Этенем препаратын 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде қолдану ұсынылмайды, өйткені емделушілердің бұл санатында препаратты қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде деректер жоқ.

Контрацепция

Этенем препаратын қабылдайтын бала туу жасындағы әйелдер жүктіліктен сақтануы тиіс. Этенем препаратын қабылдау кезінде контрацепциялық бөгеу тәсілдері (мысалы, гормональді контрацепциялық дәрілер) контрацепцияның басқа әдістерімен үнемі біріктіріп қолданылуы тиіс. Эфавиренздің жартылай ыдырау кезеңі ұзаққа созылатындықтан, препарат қабылдауды тоқтатқаннан кейін кемінде 12 апта ішінде контрацепцияның тиісті шараларын қолдану қажет. Бала туу жасындағы әйелдер Этенем препаратын қабылдауды бастар алдында жүктілікке тестіден өтуі тиіс.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүкті әйелдерде Этенем және оның компоненттерінің тиімділігі мен қауіпсіздігіне талапқа сай және жақсы бақыланған зерттеулердің болмауына орай, жүктілік кезінде Этенем қабылдау ұсынылмайды. АИВ берілуінің екі есе қаупі бар болғандықтан және препараттың белсенді компоненттерінің сәбиге күрделі теріс жағымсыз әсері болуы мүмкін екендіктен, аналарды бекітілген біріктірілім қолдану кезінде бала емізуге жол берілмейтінінен хабардар ету керек.

Дәрілік заттың автокөлікті басқару және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етуіне ешқандай зерттеулер жүргізілмеген. Дегенмен, емделушілер тенофовир дизопроксил фумаратымен емделу кезінде бас айналуы байқалғанынан хабардар болуы тиіс. Эфавиренз бас айналуын, зейін шоғырландырудың бұзылуын және/немесе ұйқышылдықты туындатуы мүмкін. Емделушілерге, егер олар осы симптомдарды сезінсе, өздерінің мәшинелерді жүргізу немесе пайдалану сияқты аса қауіпті жұмыстардан аулақ болу керектігі туралы нұсқау берілуі тиіс.

Артық дозалануы

Симптомдары: жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз құбылыстардың күшеюі.

Емі: уыттылық белгілеріне қатысты емделушіні мониторингтен өткізу және қажет болса - демеуші ем. Сіңірілмеген эфавирензді шығаруға ықпал ету үшін белсендірілген көмір енгізуді қолдануға болады. Эфавирензбен артық дозалануды емдеуге арналған арнайы у қайтарғысы жоқ. Эфавиренз ақуыздармен жоғары байланысатындықтан, диализдің оны қаннан елеулі мөлшерде шығару ықтималдығы аз.

Эмтрицитабиннің 30% дейінгі дозасын және тенофовирдің шамамен 10% дозасын гемодиализ арқылы шығаруға болады. Эмтрицитабин немесе тенофовирді перитонеальді диализбен шығаруға болатыны белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

30 таблеткадан балалардан қорғалған пластмасса қақпақпен тығындалған тығыздығы жоғары полиэтилен құтыға салады.

1 құтыдан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынады

Сақтау шарттары

25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Хетеро Лабс Лимитед, Үндістан,

Блок –III, 22-110, IDA, Джейдиметла, Хидерабад 500 055

НВ Холдинг, Гонконг, Шатин, 6 Он Пинг Стрит, Нью Трейд Плаза, А ғимараты, 604 кеңсе

Тіркеу куәлігінің иесі

«Глобал Холдинг» ЖШС, Қазақстан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Глобал Холдинг» ЖШС

0500004, Алматы қ., Желтоқсан к-сі, 59.

Телефон нөмірі: +7 (727) 2581086

Факс: +7 (727) 2599756