Презиста® (800 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Презиста®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Дарунавир

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 400 мг және 800 мг

Құрамы

Бір 400 мг таблетканың құрамында

белсенді зат: 433.64 мг дарунавир этанолаты (400 мг дарунавирге баламалы),

қосымша заттар: просолв [микрокристалды целлюлоза 98%, коллоидты сусыз кремнийдің қостотығы 2%] (PROSOLV® SMCC HD90), кросповидон, коллоидты сусыз кремнийдің қостотығы, магний стеараты,

қабықтың құрамы: Опадрай II ақшыл қызғылт сары 85F93377 бояғышы (ішінара гидролизденген поливинил спирті, макрогол 3350, титанның қостотығы (Е171), тальк, күн батар түстес сары бояғышы негізіндегі алюминий лагы (Е110)).

Бір 800 мг таблетканың құрамында

белсенді зат: 867.28 мг дарунавир этанолаты (800 мг дарунавирге баламалы),

қосымша заттар: гипромеллоза 2910 15 мПас, силикаттанған микрокристалды целлюлоза, кросповидон, коллоидты сусыз кремнийдің қостотығы, магний стеараты,

қабықтың құрамы: OPADRY® II күңгірт қызыл 85F150004 бояғышы (ішінара гидролизденген поливинил спирті; макрогол 3350, титанның қостотығы (Е 171), тальк, темірдің қызыл қостотығы (Е 172)).

Сипаттамасы

Сопақша пішінді, ашық қызғылт сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «400MG», басқа жағында «ТМС» өрнегі бар (400 мг доза үшін) таблеткалар.

Сопақша пішінді, күңгірт қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «800» және басқа жағында «Т» өрнегі бар (800 мг доза үшін) таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Вирусқа қарсы жүйелік қолдануға арналған препараттар.

АИТВ протеазасының тежегіштері. Дарунавир.

АТХ коды J05AE10

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Ритонавирмен немесе кобицистатпен біріктірілген дарунавирдің фармакокинетикалық қасиеттеріне дені сау ересек еріктілерде және 1 типті АИТВ инфекциясы бар пациенттерде баға берілді. Дарунавир концентрациясының деңгейлері АИТВ-1 инфекциясы бар пациенттерде дені сау еріктілердегіден жоғары болды. Дені сау еріктілермен салыстырылған 1 типті АИТВ инфекциясы бар пациенттердегі дарунавир концентрациясы деңгейлерінің жоғарылауын 1 типті АИТВ инфекциясы бар зерттелушілердегі альфа-1-қышқыл гликопротеин концентрациясының жоғарырақ деңгейлерімен түсіндіруге болады, бұл плазмада дарунавирдің альфа-1-қышқыл гликопротеинмен едәуір жоғары байланысуына, соған сәйкес, жоғарырақ плазмалық концентрацияларға әкелді. Дарунавир көбінесе CYP3A изоферментімен метаболизденеді. Кобицистат және ритонавир CYP3A-ны тежеп, осылайша, дарунавирдің плазмалық концентрацияларын едәуір арттырады.

Кобицистаттың фармакокинетикалық қасиеттері туралы ақпарат алу үшін кобицистат дәрілік затын медициналық қолдану бойынша нұсқаулықты оқып-зерттеңіз.

Сіңірілуі

Дарунавир ішке қабылдағаннан кейін жылдам сіңіріледі. Дарунавир ең жоғары плазмалық концентрациясына төмен дозадағы ритонавирдің қатысуымен, әдетте, 2.5-4.0 сағат ішінде жетеді. 600 мг дарунавирді ішке бір рет қабылдаған кезде абсолютті биожетімділігі 37%-ға жуықты құрап, тәулігіне 2 рет 100 мг дозадағы ритонавирдің қатысуымен 82%-ға жуық шамаға дейін артты. Фармакокинетикалық әсерінің ритонавирмен жалпы күшеюі тәулігіне 2 рет 100 мг дозадағы ритонавирмен біріктірілген 600 мг дозадағы дарунавирді бір рет қабылдағанда дарунавир концентрациясының жүйелік деңгейлерінің шамамен 14 есе артуымен жүзеге асты («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Препаратты аш қарынға қолданғанда төмен дозадағы ритонавирдің немесе кобицистаттің қатысуымен дарунавирдің салыстырмалы биожетімділігі препаратты тамақпен қабылдаумен салыстырғанда 30%-ға төмен болды. Осылайша, Презиста® препаратының таблеткаларын тамақ ішу кезінде ритонавирмен немесе кобицистатпен бірге қабылдау керек. Тамақтың түрі дарунавир деңгейлеріне ықпалын тигізген жоқ.

Таралуы

Дарунавир плазма ақуыздарымен шамамен 95% байланысады. Дарунавир көбінесе альфа-1-қышқыл гликопротеинмен байланысады.

Көктамыр ішіне енгізілгеннен кейін, тек дарунавирдің таралу көлемі 88.1 ± 59.01 (орташа ± СО) құрап, және тәулігіне 2 рет 100 мг ритонавирдің қатысуымен 131 ± 49.91 (орташа ± СО) дейін жоғарылады.

Метаболизмі

Адамның бауыр микросомаларына жасалған in vitro тәжірибелері дарунавирдің көбінесе тотығу метаболизміне ұшырайтынын көрсетті. Дарунавир бауырдың Р450 цитохромы жүйесімен, әрі іс жүзінде толық CYP3A4 изоферментімен қарқынды метаболизденеді. Дені сау еріктілерде 14С -дарунавир қолданылуымен жүргізілген зерттеу 400/100 мг дарунавир мен ритонавирді бір мәрте қабылдағаннан кейін плазмадағы радиобелсенділіктің негізгі мөлшерінің бастапқы белсенді әсер етуші затпен жүзеге асатындығын көрсетті. Адамда дарунавирдің кемінде 3 тотықтырғыш метаболиті анықталды; олардың барлығы жабайы типті АИТВ қатысты дарунавир белсенділігімен салыстырғанда 10 еседен төмен болатын белсенділікке ие болды.

Шығарылуы

400/100 мг 14С-дарунавир мен ритонавир қабылданғаннан кейін 14С-дарунавирдің енгізілген дозасының шамамен 79.5%-ы және 13.9%-ы, тиісінше, нәжіспен және несеппен бөлініп шықты. Өзгермеген дарунавир, тиісінше, нәжісте және несепте енгізілген дозаның шамамен 41.2% және 7.7%-ын құрады. Дарунавирдің терминальді фазасының жартылай шығарылу кезеңі препаратты ритонавирмен біріктіріп қолданғанда 15 сағатқа жуықты құрады. Тек дарунавирдің ғана клиренсі көктамыр ішіне енгізілген кезде (150 мг) және төмен дозадағы ритонавирдің қатысуымен, тиісінше, 32.8 л/ сағат және 5.9 л/сағатты құрады.

Пациенттердің ерекше тобы

Балалар

Бұрын ем алған 6-дан 17 жасқа дейінгі, дене салмағы 20 кг кем емес 74 балада ритонавирмен біріктірілген дарунавир фармакокинетикасы дене салмағына сәйкес қабылданған Презиста®/ритонавир препараттары біріктірілімі дозаларының тәулігіне 2 рет 600/100 мг дозада Презиста® препаратының дозасын алған ересектердегі осындайға ұқсас дарунавир деңгейлеріне әкелетінін көрсетті

Бұрын ем алған 3-тен 6 жасқа дейінгі, дене салмағы 15-тен 20 кг-ге дейінгі 14 балада ритонавирмен біріктірілген дарунавир фармакокинетикасы дене салмағына сәйкес қабылдаған Презиста®/ритонавир препараттарының біріктірілген дозаларының Презиста® препаратының тәулігіне 2 рет 600/100 мг дозада қабылдаған ересектердегі осындайға ұқсас дарунавир деңгейлеріне әкелетінін көрсетті.

Ритонавирмен үйлесімдегі дарунавир фармакокинетикасы антиретровирусты емді бұрын 12 жастан <18 жасқа дейін қабылдамаған және дене салмағы 40 кг кем емес 12 балада күніне бір рет 800/100 мг дозадағы Презиста®/ритонавир үйлесімі күніне бір рет 800/100 мг дозадағы Презиста®/ритонавир үйлесімін қабылдайтын ересек пациенттердегі қол жеткенмен салыстырарлық дарунавир экспозициясына алып келетінін көрсетті.

Тиісінше, дәл сондай дозалау режимі антиретровирусты емді бұрын 12 жастан <18 жасқа дейінгі жаста қабылдаған және салмағы 40 кг кем болмайтын, дарунавирге* резистенттілікке байланысты мутациялары жоқ, РНҚ плазмалық АИТВ-1 <100 000 көшірме/мл және жасуша мөлшері CD4 + ≥100 жасушалар х 106/л балалар үшін де қолданылуы мүмкін.

* Дарунавирге белсенділігіне байланысты мутациялар: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V және L89V

Бұрын ем қабылдаған 3 жастан бастап <6 жасқа дейінгі жастағы және дене салмағы 14 кг кем емес <20 кг дейінгі 10 балада күніне бір рет ритонавирмен біріктірілімдегі дарунавир фармакокинетикасы дене салмағына есептелген дозалаудың күніне бір рет 800/100 мг дозада Презиста®/ритонавир қабылдайтын ересектерде қол жететінмен салыстыруға келетін дарунавир концентрациясына әкелгенін көрсетті. Бұдан басқа 3 жастан <18 жасқа дейінгі жастағы балалардағы дарунавир әсерін фармакокинетикалық модельдеу және симуляциялау дарунавирдің клиникалық зерттеулерде бақыланғанға сәйкес концентрациясын растады және дене салмағы 15 кг кем болмайтын балалар үшін дене салмағына қарай күніне бір рет, дарунавирге* резистенттілікке байланысты мутациялары жоқ, РНҚ плазмалық концентрациясы АИТВ-1<100 000 көшірме/мл және CD4 жасуша саны + ≥100 жасушалар х 106/л, антиретровирусты препараттармен бұрын ем қабылдамаған балалар үшін де, сондай-ақ және антиретровирусты препараттармен бұрын ем қабылдаған балалар үшін де Презиста®/ритонавир үйлесімі үшін дозалау режимін анықтауға мүмкіндік береді

* Дарунавирге белсенділігіне байланысты мутациялар: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V және L89V

Егде жастағы пациенттер

АИТВ-1 инфекциясы бар пациенттердегі популяциялық фармакокинетикалық талдау АИТВ инфекциясы бар пациенттерде бағаланған жас (18-ден 75 жасқа дейін) ауқымдарында дарунавир фармакокинетикасының елеулі айырмашылықтарының болмайтындығын көрсетті (n=12, 65 жастағы және одан асқан) («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Дегенмен, 65 жастан асқан пациенттердегі деректер шектеулі.

Жынысы

Популяциялық фармакокинетикалық талдау АИТВ инфекциясы жұққан әйелдерді еркектермен салыстырғанда дарунавирдің (16.8%) өте жоғары деңгейлерінің едәуір жоғары деңгейде болатындығын көрсетті. Бұл айырмашылық клиникалық тұрғыдан маңызды емес.

Бүйрек функциясының бұзылуы

14С-дарунавирмен және ритонавирмен жүргізілген салмақ теңгерімін зерттеудің нәтижелері дарунавирдің енгізілген дозасының шамамен 7.7%-ы несеппен бірге өзгермеген күйінде шығатынын көрсетті. Дарунавир бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде зерттелмесе де, популяциялық фармакокинетикалық талдау бүйрек функциясының орташа ауыр бұзылуы бар (креатинин клиренсі минутына 30-дан 60 мл-ге дейін, n=20) АИТВ жұқпасын жұқтырған пациенттерде дарунавир фармакокинетикасының елеулі өзгермегенін көрсетті.

Бауыр функциясының бұзылуы

Дарунавир көбінесе бауырда метаболизденеді және сонымен шығарылады. Презиста® препараты ритонавирмен (600/100 мг) біріктіріліп тәулігіне 2 рет бірнеше мәрте қабылданған зерттеуде бауыр функциясының жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы) және орташа ауыр (Чайлд-Пью бойынша В класы) бұзылуы бар зерттелушілердегі дарунавирдің жалпы плазмалық концентрацияларының дені сау еріктілердегі осындаймен ұқсас екенін көрсетті. Дегенмен, байланыспаған дарунавир концентрациялары, тиісінше, шамамен 55% (Чайлд-Пью бойынша А класы) және 100% (Чайлд-Пью бойынша В класы) жоғары болды. Осылай жоғарылаудың клиникалық маңыздылығы анықталмаған, сондықтан Презиста® препаратын сақтықпен қолданған жөн. Бауыр функциясының ауыр бұзылуының дарунавир фармакокинетикасына әсері зерттелмеген.

Жүктілік және постнатальді кезең

Антиретровирусты емнің бір бөлігі ретінде дарунавир/ритонавирді 600/100 мг дозада күніне екі рет және дарунавир/ритонавирді 800/100 мг дозада күніне бір рет қабылдағаннан кейінгі жалпы дарунавирдің және ритонавирдің әсері негізінде постнатальді кезеңмен салыстырғанда жүктілік уақытында төмен болады. Дегенмен, жүктілік кезінде байланыспаған (яғни белсенді) дарунавирдің фармакокинетикалық параметрлерінің төмендеуі постнатальді кезеңмен салыстырғанда аз болды, бұл постнатальді кезеңмен салыстырғанда жүктілік кезінде дарунавирдің байланыспаған фракциясы ұлғаюына байланысты.

Жүктіліктің екінші триместрі кезінде дарунавир/ритонавир 600/100 мг күніне екі рет қабылдаған әйелдерде жалпы дарунавирдің Cmax, AUC12сағ және Cmin орташа ішкі жеке мәні, тиісінше, постнатальді кезеңмен салыстырғанда 28%, 24% және 17%-ға төмен болды; жүктіліктің үшінші триместрі кезінде жалпы дарунавирдің мәні постнатальді кезеңмен салыстырғанда Cmax, AUC12сағ және Cmin тиісінше 19%, 17% төмен және 2% жоғары болды.

Жүктіліктің үшінші триместрі кезінде дарунавир/ритонавирді 800/100 мг күніне бір рет қабылдаған әйелдерде жалпы дарунавирдің Cmax, AUC12сағ және Cmin орташа ішкі жеке мәні, постнатальді кезеңмен салыстырғанда тиісінше, 34%, 34% және 32% төмен болды; жүктіліктің үшінші триместрі кезінде жалпы дарунавирдің Cmax, AUC12сағ және Cmin мәні постнатальді кезеңмен салыстырғанда тиісінше 31%, 35% және 50%-ға төмен болды.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Дарунавир 4.5 х 10-12 М диссоциация константы (KD) АИТВ-1 протеазасы катализдік белсенділігінің және димеризациясының тежегіші болып табылады. Ол вирус жұқпасын жұқтырған жасушалардағы Gag-Pol-полипротеиндердің кодталған АИТВ полипротеидтерінің ыдырауын іріктеп тежейді, осылайша, вирустың жетілген жұқпалы бөлшектерінің түзілуіне кедергі жасайды.

Вирусқа қарсы in vitro белсенділік

Дарунавирдің 1.2-ден 8.5 нмоль-ге дейін (0,7 - 5,0 нг/мл) құрайтын EC50 мәнді медианалары бар адамның моноциттерінде/макрофагтарындағы және адамның шеткергі қанының мононуклеарлы жасушалары, Т-жасушаларының өсірінділеріндегі жедел инфекцияларда АИТВ-1 зертханалық штаммдары мен клиникалық изоляттарына және АИТВ-2 зертханалық штаммдарына қатысты белсенділігі бар. Дарунавир 0.1-ден аздан бастап 4.3 нмоль-ге дейінгі жартылай ең жоғары тиімді концентрациясының (EC50) мәндері бар О тобының және М тобының (A, B, C, D, E, F, G) бастапқы АИТВ-1 изоляттарының кең ауқымына қатысты вирусқа қарсы in vitro белсенділікке ие. Осы EC50 мәндері 87 мкмоль-ден 100 мкмоль-ден жоғары цитоуытты концентрация ауқымынан 50%-ға төмен болды.

Резистенттілігі

Қазіргі таңда дарунавирге сезімталдықты төмендету детерминантын анықтау жүргізілуде.

Айқаспалы резистенттілігі

Дарунавирдің жартылай ең жоғары тиімді концентрациясының (FC) бір мәрте өзгеруі ампренавирге, атазанавирге, индинавирге, лопинавирге, нелфинафирге, ритонавирге, саквиновирге және/немесе типранавирге төзімді 3309 клиникалық изоляттың 90%-ы үшін 10-нан азды құрады, бұл протеаза тежегіштерінің көпшілігіне төзімді вирустардың дарунавирге сезімталдығының сақталғанын көрсетті. ARTEMIS зерттеуіндегі вирусологиялық тиімсіздік кезінде протеазаның басқа да тежегіштерімен айқаспалы резистенттілігі білінген жоқ. GS-US-216-130 зерттеулеріндегі вирусологиялық тиімсіздігінде, АИТВ протеазасының басқа тежегіштерімен айқаспалы резистенттілігі анықталмаған.

Қолданылуы

Презиста® 400 мг және 800 мг таблеткалары төмен дозадағы ритонавирмен бірге басқа антиретровирусты дәрілік заттармен біріктірілген ем құрамында адам иммунитет тапшылығы вирусының инфекцияларын (АИТВ -1) емдеу үшін көрсетілген

Презиста® 400 мг және 800 мг таблеткалары кобицистатпен бірге басқа антиретровирусты дәрілік заттармен біріктірілген ем құрамында адам иммунитет тапшылығы вирусының инфекцияларын (АИТВ -1) ересек пациенттерде ем үшін көрсетілген.

Презиста® 400 мг және 800 мг таблеткалары ересектердегі АИТВ -1 инфекциясын емдегенде оңтайлы дозалау режимін қамтамасыз ету үшін қолданылуы мүмкін:

• бұрын антиретровирустық ем қабылдамағандар («Қолдану тәсілдері және дозалары» бөлімін қараңыз)

- бұрын дарунавирге резистенттілікпен астасқан, АИТВ-1 РНҚ плазмалық концентрациясы 100 000 көшірме/мл-ден аз және CD4+ жасушалары ≥ 100 х 106/л санымен АИТВ-1 штаммдарының мутациясынсыз антиретровирустық ем қабылдағандар.

Презиста® 800 мг таблеткалары сондай-ақ 12 жастан бастап және дене салмағы 40 кг кем болмайтын балалардағы жоғарыда көрсетілген критерийлерге сәйкес келетін АИТВ -1 инфекциясын емдегенде оңтайлы дозалау режимін қамтамасыз ету үшін қолданылуы мүмкін

Осындай бұрын антиретровирустық ем қабылдаған пациенттерде Презиста® 400 мг және 800 мг препаратымен емдеу туралы шешім қабылдағанда генотиптік талдау нәтижесін басшылыққа алу керек («Қолдану тәсілдері және дозалары», «Қолдануға болмайтын жағдайлар», «Айрықша нұсқаулар» және «Фармакодинамикасы» бөлімдерін қараңыз).

Қолдану тәсілі және дозалары

Препаратпен емдеу АИТВ-инфекцияларын емдеу тәжірибесі бар дәрігердің басшылығымен басталуы тиіс. Презиста® препаратымен емдеуді бастағаннан кейін пациенттер дәрігердің көрсетуінсіз дозаны, дәрілік түрді өзгертпеуі немесе препарат қабылдауды тоқтатпау тиіс.

Пациенттерге кобицистат және төмен дозалардағы ритонавирмен бірге Презиста® 400 мг және 800 мг таблеткаларын тамақтан кейін 30 минут ішінде қабылдау ұсынылу керек. Тағамның түрі дарунавирдің сіңуіне ықпалын тигізбейді

Дарунавирдің өзара әрекеттесуінің бейіні фармакокинетикалық қасиеттерін жақсарту үшін ритонавир немесе кобицистат пайдаланылуына байланысты. Сондықтан қолданылатын фармакокинетикалық қасиеттерінің күшейткіштеріне қарай бірге пайдаланылатын препараттар үшін дарунавирдің әртүрлі қарсы көрсетілімдері және ұсыныстары болуы мүмкін («Қолдануға болмайтын жағдайлар», «Айрықша нұсқаулар» және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі»» бөлімдерін қараңыз).

Препараттың фармакокинетикалық қасиеттерін жақсарту үшін Презиста® 400 мг және 800 мг препаратын ішке әрдайым кобицистатпен немесе төмен дозалы ритонавирмен және басқа антиретровирусты дәрілік заттармен біріктірілімде қабылдау керек. Презиста® препаратымен емдеуді бастағанға дейін тиісінше кобицистат немесе ритонавир дәрілік затының қолданылуы жөніндегі медициналық нұсқаулығымен танысып шығу керек. Кобицистаттың тәуліктік дозасы екі реттік режимде пайдалануға тағайындалмауы тиіс және балаларда қолдану үшін қарсы көрсетілімде.

Бұрын антиретровирусты ем қабылдамаған ересек пациенттер

Ұсынылатын дозасы тамақ ішу кезіндегі тәулігіне бір рет 150 мг кобицистатпен немесе тәулігіне бір рет 100 мг ритонавирмен біріктірілімдегі тәулігіне бір рет 800 мг құрайды. Презиста® 400 мг және 800 мг таблеткалары бір реттік режимдегі 800 мг тәуліктік дозаны қабылдауды қамтамасыз ету үшін қолданылуы мүмкін.

Бұрын антиретровирусты ем қабылдаған ересек пациенттер

Дозалаудың келесі режимін қолдану ұсынылады:

• Бұрын дарунавирге резистенттілікпен астасқан, АИТВ-1 РНҚ плазмалық концентрациясы 100 000 көшірме/мл-ден аз және CD4+ жасушалары ≥ 100 х 106/л санымен АИТВ-1 штаммдарында мутациясы жоқ* антиретровирустық ем өткен пациенттерге қатысты тамақ ішу кезіндегі тәулігіне бір рет 150 мг кобицистатпен немесе тәулігіне бір рет 100 мг ритонавирмен бірге тәулігіне бір рет 800 мг дозасы қолданылуы мүмкін. Презиста® 400 мг және 800 мг таблеткалары бір реттік режимдегі 800 мг тәуліктік дозаны қабылдауды қамтамасыз ету үшін қолданылуы мүмкін.

• Бұрын антиретровирустық ем өткен басқа барлық пациенттерге қатысты немесе егер АИТВ-1 генотиптеу қолжетімсіз болса, ұсынылатын доза тамақ ішу кезіндегі тәулігіне екі рет 100 мг ритонавирмен бірге тәулігіне екі рет 600 мг құрайды.

* Дарунавирге төзімділігіне байланысты мутациялар : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V

Бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған балалар (12-ден 17 жасқа дейінгі және дене салмағы 40 кг төмен емес).

Ұсынылатын доза тамақ ішу кезіндегі тәулігіне бір рет 100 мг ритонавирмен бірге тәулігіне бір рет 800 мг құрайды. 18 жастан кіші балаларда Презиста® 400 мг және 800 мг препаратымен қолдануға арналған кобицистат дозасы анықталмаған.

Бұрын антиретровирустық ем қабылдаған балалар (12-ден 17 жасқа дейінгі және дене салмағы 40 кг төмен емес).

18 жастан кіші балаларда Презиста® 400 мг және 800 мг таблеткаларымен қолдануға арналған кобицистат дозасы анықталмаған.

Дозалаудың келесі режимін қолдану ұсынылады:

• Бұрын дарунавирге резистенттілікпен астасқан, АИТВ-1 РНҚ плазмалық концентрациясы 100 000 көшірме/мл-ден аз және CD4+ жасушалары ≥ 100 х 106/л санымен АИТВ-1 штаммдарының мутациясы жоқ* антиретровирустық ем қабылдаған пациенттерге қатысты тамақ ішу кезіндегі күніне бір рет 100 мг ритонавирмен бірге күніне бір рет 800 мг дозасы қолданылуы мүмкін. Презиста® 800 мг таблеткалары бір реттік режимдегі 800 мг тәуліктік дозаны қабылдауды қамтамасыз ету үшін қолданылуы мүмкін.

• Бұрын антиретровирустық ем қабылдаған басқа барлық пациенттерге қатысты немесе егер АИТВ-1 генотиптеу қолжетімсіз болса, ұсынылатын дозалау режимі Презиста® 600 мг таблеткалары үшін медициналық қолдануы бойынша нұсқаулықта сипатталған.

* Дарунавирге төзімділігіне байланысты мутациялар: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

Презиста® препаратын егде жастағы пациенттерде қолдану бойынша ақпарат шектеулі, сондықтан препаратты аталған жастағы топтарда сақтықпен қолдану керек.

Бауыр функциясының бұзылуы

Дарунавир бауырда метаболизденеді. Бауыр функциясы жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы) немесе орташа ауыр (Чайлд-Пью бойынша В класы) бұзылған пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді, дегенмен осы пациенттерге Презиста® препаратын абайлап қолдану керек. Бауыр функциясы ауыр бұзылған (Чайлд-Пью бойынша С класы) пациенттердегі фармакокинетикасы жөнінде деректер жоқ. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы дарунавир деңгейлерінің жоғарылауына және препараттың қауіпсіздік бейінінің нашарлауына әкелуі мүмкін. Сондықтан Презиста® препаратын бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар (Чайлд-Пью бойынша С класы) пациенттерге қолдануға болмайды.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Дарунавир/ритонавир біріктірілімін қолданғанда бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде доза түзету талап етілмейді. Диализде жүрген пациенттерде кобицистат қолдану зерттелмеген, сондықтан бұндай пациенттерде дарунавир/кобицистат біріктірілімін қолдану бойынша ұсыныстар жоқ.

Кобицистат креатининнің өзекшелік секрециясын бөгейді және креатинин деңгейінің елеусіз артуына және креатинин клиренсінің орташа төмендеуіне алып келуі мүмкін. Осылайша, бүйрекпен шығарылу қабілетін бағалау үшін креатинин клиренсін пайдалану жаңылысуға соқтыруы мүмкін. Тиісінше кобицистат дарунавирдің фармакокинетикалық қасиеттерін күшейтуші ретінде креатинин клиренсі 70 мл/мин төмен пациенттерде егер бірге қолданылатын дәрі креатинин клиренсі негізінде доза түзетуін талап еткен жағдайда қолданылмайды: мысалы, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксилфумарат немесе адефовир диповоксилі.

Кобицистат дәрілік затының медициналық қолдануы бойынша нұсқаулығын қараңыз.

Бұрын антиретровирустық ем қабылдаған балалар (12-ден 17 жасқа дейінгі және дене салмағы 40 кг төмен емес).

Бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған, 12-ден 17 жасқа дейінгі және дене салмағы 40 кг төмен емес, Презиста®/ритонавир препараттарын 800/100 мг дозада күніне бір рет қабылдаған балаларға дарунавирдің әсері анықталды және Презиста®/ритонавир препараттарын 800/100 мг дозада күніне бір рет қабылдаған ересектер үшін анықталған емдік диапазон шегінде болады деп қабылданған. Тиісінше, Презиста®/ритонавир препараттарының күніне бір рет 800/100 мг дозадағы үйлесімі бұрын антиретровирустық ем қабылдаған және дарунавирге* төзімділігіне байланысты мутациясы жоқ, плазмалық концентрациясы АИТВ-1 РНҚ <100 000 көшірме/мл және CD4+ жасушалары ≥ 100 х 106/л саны бар ересек пациенттерде қолдану үшін көрсетілгендіктен, Презиста® таблеткаларының 800 мг тәуліктік дозасын бір рет қабылдағанда осындай көрсетілім бұрын антиретровирустық ем қабылдаған, 12-ден 17 жасқа дейінгі және дене салмағы 40 кг төмен емес балалар үшін қолданылуы мүмкін. Осы топтың пациенттерінде кобицистатпен үйлесімдегі дарунавир дозасы анықталмаған.

*Дарунавирге төзімділігіне байланысты мутациялар: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V

Презиста® препаратын осы топтағы пациенттер үшін пациенттердің жеткілікті мөлшеріне доза анықталмауына байланысты дене салмағы 15 кг төмен балаларда қолдану ұсынылмайды. Презиста® препаратын қауіпсіздігіне қатысты 3 жастан кіші балаларда қолдану ұсынылмайды.

Таблетка қабығы құрамында күн батар түстес сары бояғышы (Е110) бар болуына байланысты 18 жастан кіші балаларда қолдану үшін Презиста® 400 мг препараты қарсы көрсетілімде.

Презиста® 800 мг таблеткалары 12 жастан кіші және дене салмағы 40 кг аз балаларда қолдану үшін ұсынылмаған.

Жүктілік және постнатальді кезең

Жүктілік уақытында және постнатальді кезеңде дарунавир/ритонавир үйлесімінде қолданғанда доза түзету талап етілмейді. Презиста® таблеткаларын егер потенциалды қаупін потенциалды пайдасы ақтаса ғана жүктілік уақытында қолдануға болады («Айрықша нұсқаулар» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Өткізіп алған дозалар жөніндегі нұсқаулар

Препарат қабылданатын әдеттегі уақыттың 12 сағаты ішінде Презиста® 400 мг және 800 мг препаратының кобицистат немесе ритонавирмен үйлесімінде тәуліктік дозасын қабылдаудың бір реттік режимінде кезекті дозасын қабылдауды өткізіп алған пациенттерге Презиста® препаратының кобицистат немесе ритонавир таблеткаларының тағайындалған дозасын мүмкіндігінше тезірек, тамақтану кезінде қабылдау ұсынылу керек. Егер қабылданатын дозаны өткізіп алғаннан кейін әдетте 12 сағаттан астам уақыт өтсе, өткізіп алған дозаны қабылдамай-ақ қойғаны жөн, пациент препарат қабылдауды стандартты сызба бойынша қайта бастауы тиіс.

Осы нұсқау кобицистат немесе ритонавирдің қатысуымен 15 сағатты құрайтын және ұсынылатын қабылдау аралығы 24 сағатқа жуық болатын дарунавирдің жартылай шығарылу кезеңіне негізделеді.

Жағымсыз әсерлері

Қауіпсіздік бейінінің қысқаша сипаттамасы

Клиникалық зерттемелер бағдарламасын іске асыру кезінде (бұрын антиретровирусты препараттармен ем қабылдаған, тәулігіне екі рет 600/100 мг дозадағы Презиста®/ ритонавир біріктірілімімен емді бастаған, зерттеуге қатысқандар N = 2 613) зерттеуге қатысушылардың 51.3%-ы, ең кемінде, бір жағымсыз реакцияны бастан өткерді. Зерттеуге қатысушыларда емдеудің жалпы орташа ұзақтығы 95.3 аптаны құрады. Клиникалық зерттеулерде және кездейсоқ мәлімдемелерде байқалған өте жиірек жағымсыз реакциялар: диарея, жүрек айнуы, бөртпе, бас ауыру, құсу болды. Өте жиірек жағымсыз реакциялар: бүйректің жедел жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі, иммунитет қалпына келуінің қабыну синдромы, тромбоцитопения, некроз, диарея, гепатит және гипертермия (қызба) болды.

96 апталық талдауда тәулігіне бір рет 800/100 мг дозадағы Презиста®/ ритонавир біріктірілімінің қауіпсіздік бейіні бұрын ем қабылдамаған, зерттеуге қатысушыларда жиі байқалған жүрек айнуынан басқа, бұрын ем қабылдаған, зерттеуге қатысушыларда тәулігіне екі рет 600/100 мг дозадағы байқалғанға салыстырарлық болды. Бұл ауырлығы жеңіл дәрежедегі жүрек айнуымен шартталған. Бұрын ем қабылдамаған, тәулігіне бір рет 800/100 мг дозадағы Презиста®/ ритонавир біріктірілімімен емдеудің орташа ұзақтығы 162.5 аптаны құраған зерттеуге қатысушылардың 192-сінде апталық талдаудан қауіпсіздігі бойынша жаңа деректер алынған жоқ.

Дарунавир/кобицистат біріктірілімін қолданумен (бұрын ем қабылдаған және ем қабылдамаған пациенттер N = 313) клиникалық III фазалы GS-US-216-130 сынақтар кезінде пациенттердің 66.5%-ы ең кемі бір жағымсыз реакцияны өткерген. Емнің орташа ұзақтығы 58.4 аптаны құрады. Жиілігі көбірек анықталған жағымсыз реакциялар келесі болды: диарея (28%), жүрек айнуы (23%) және бөртпе (16%). Анықталған күрделі жағымсыз реакциялар мыналар болды: қант диабеті, аса жоғары сезімталдық (дәрілік), иммунитетті қалпына келтірудің қабыну синдромы, бөртпе және құсу.

Кобицистат туралы ақпаратты кобицистатты медициналық қолдануы бойынша нұсқаулығынан оқу керек.

Жиілік санатының әрқайсысы, жағымсыз реакциялар күрделілігі азаю тәртібімен берілген. Жиілік санаты төмендегіше анықталады: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 - <1/10 дейін), жиі емес (≥1/1000 - <1/100 дейін), сирек (≥1/10000 - <1/1000 дейін), белгісіз (қолда бар деректермен жиілігін бағалау мүмкін емес). Ересек пациенттердегі жағымсыз реакциялар:

Өте жиі (≥1/10)

- диарея

Жиі (≥1/100- <1/10 дейін)

- липодистрофия (липогипертрофияны, липодистрофияны, липоатрофияны қоса), қант диабеті, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия

- ұйқысыздық

- бас ауыру, шеткергі нейропатия, бас айналу

- құсу, жүрек айнуы, іштің ауыруы, қан амилазасының жоғарылауы, диспепсия, құрсақ қуысындағы ауырлық, метеоризм

- аланинаминотрансферазаның жоғарылауы

- бөртпе (макулярлы, макулопапулезді, папулезді, эритематозды және қышытатын бөртпені қоса), қышыну

- астения, қажығыштық

Жиі емес (≥1/1000- <1/100дейін)

- қарапайым герпес

- тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения

- иммунитет қалпына келуінің қабыну синдромы, (дәрілік) аса жоғары сезімталдық

- гипотиреоидизм, қандағы тиреотропты гормонның көбеюі

- подагра, анорексия, тәбеттің төмендеуі, дене салмағының кемуі, дене салмағының жоғарылауы, гипергликемия, инсулинге резистенттілік, тығыздығы жоғары липопротеидтердің төмендеуі, тәбеттің артуы, полидипсия, қандағы лактатдегидрогеназа жоғарылауы

- депрессия, бағдардан адасу, үрейлену, ұйқының бұзылуы, аномальді түстер көру, қорқынышты түстер көру, либидоның төмендеуі

- летаргия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, зейіннің бұзылуы, жадының нашарлауы, ұйқышылдық

- конъюнктива гиперемиясы, көздің құрғауы

- вертиго

- миокард инфарктісі, стенокардия, электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы, тахикардия

- гипертензия, қан кернеулері

- ентігу, жөтел, мұрыннан қан кету, тамақтың тітіркенуі

- панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальді рефлюкс, афтозды стоматит, құсқысы келу, ауыз ішінің құрғауы, құрсақ қуысының жайсыздануы, іш қату, липазаның жоғарылауы, кекіру, ауыз қуысының дизестезиясы

- гепатит, цитотолизистік гепатит, бауыр стеатозы, гепатомегалия, трансаминазалардың жоғарылауы, аспартатаминотрансферазаның жоғарылауы, қан сарысуында билирубиннің жоғарылауы, қан сарысуындағы сілтілік фосфатазаның жоғарылауы, гамма-глутамилтрансферазаның жоғарылауы

- қантамырлардың ісінуі, денеге жайылған бөртпе, аллергиялық дерматит, есекжем, экзема, эритема, гипергидроз, түнгі тер, алопеция, безеулер, терінің құрғауы, тырнақтар пигментациясы

- миалгия, остеонекроз, бұлшықеттердің түйілуі, бұлшықет әлсіздігі, артралгия, аяқ-қолдың ауыруы, остеопороз, қандағы креатинфосфокиназаның артуы

- бүйректің жедел жеткіліксіздігі, бүйрек жеткіліксіздігі, нефролитиаз, қандағы креатининнің жоғарылауы, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия

- эректильді функцияның бұзылуы, гинекомастия

- пирексия, кеуде қуысының ауыруы, шеткергі ісінулер, дімкәстану, ысыну сезімі, ашушаңдық, ауыру

Сирек (≥1/10000- <1/1000 дейін)

- эозинофилдер санының артуы

- сананың шатасуы, көңіл-күйдің өзгеруі, мазасыздық

- естен тану, құрысулар, дәм сезінудің жоғалуы, ұйқы фазасы ырғағының бұзылуы

- көрудің нашарлауы

- жедел миокард инфарктісі, синустық брадикардия, пальпитация

- ринорея

- стоматит, қан құсу, хейлит, еріннің кеберсуі, тілдің өңезденуі

- DRESS (эозинофилиялы және жүйелік симптомдары бар дәрілік бөртпе), Стивенс-Джонсон синдромы, полиморфты эритема, дерматит, себореялы дерматит, терінің зақымдануы, ксеродермия

- қаңқа-бұлшықеттің сіресуі, артрит, буындардың қимылсыздығы

- бүйректік креатинин клиренсінің төмендеуі

- қалтырау, патологиялық сезінулер, ксероз

Белгісіз

- уытты эпидермальді некролиз, денеге жайылған жедел экзентематозды пустулез

Дарунавир/кобицистат біріктірілімімен ем қабылдаған ересек пациенттерде бақыланған жағымсыз реакциялар

Өте жиі (≥1/10)

- бас ауыру

- диарея, жүрек айнуы

- бөртпе (оның ішінде макулярлық, макулопапулезді, папулезді, эритематозды, қышытатын бөртпе, жайылған бөртпе және аллергиялық дерматит)

Жиі (≥1/100 - <1/10 дейін)

- аса жоғары сезімталдық (дәрілік)

- липодистрофия (оның ішінде липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия)*, анорексия, қант диабеті, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия

- аномальді түс көрулер

- құсу, іштің ауыруы, іш кебуі, диспепсия, метеоризм, ұйқы безі ферменттерінің деңгейі жоғарылауы

- бауыр ферменттерінің деңгейі жоғарылауы

- ангионевроздық ісіну, қышыну, есекжем

- миалгия, остеонекроз*

- қажу

- қандағы креатинин жоғарылауы

Жиі емес (≥1/1000 - <1/100 дейін)

- иммунитет қалпына келуінің қабыну синдромы

- жедел панкреатит

- гепатит*, цитолизистік гепатит*

- гинекомастия*

- астения

Сирек (≥1/10000 - <1/1000 дейін)

- эозинофилиясы және жүйелік симптомдары бар дәрілік реакция*, Стивенс-Джонсон синдромы*

Белгісіз

- уытты эпидермальді некролиз*, жедел жайылған экзентематозды пустулез*

* Бұл жағымсыз реакциялар дарунавирмен/кобицистатпен клиникалық сынақтарда хабарланбаған, бірақ дарунавир/ритонавир біріктірілімімен емде анықталған және сондай-ақ дарунавир/кобицистат біріктірілімімен емде күтілуі мүмкін.

Жекелеген жағымсыз әсерлерінің сипаттамасы

Бөртпе

Клиникалық зерттеулерде бөртпе көбінесе жеңіл немесе орташа ауыр болды, емнің алғашқы төрт аптасында жиі пайда болды және препарат қолдануды жалғастырғанда басылды. Ауыр тері реакциялары жағдайында «Айрықша нұсқаулар» бөліміндегі ескертулерді қараңыз.

Клиникалық сынақтың бір тобында дарунавирді 800 мг күніне бір рет 150 мг кобицистатпен және басқа антиретровирустық препараттарды үйлесімде күніне бір рет қолданғанда пациенттердің 2.2% емді бөртпеге байланысты тоқтатты.

Ралтегравирмен клиникалық зерттеулер бағдарламасының барысында бұрын ем қабылдаған пациенттерде бөртпе, пайда болу себептеріне қарамай-ақ, Презиста® + ралтегравирмен емдеу режимінде, ралтегравирсіз Презиста® препаратымен немесе Презиста® препаратынсыз ралтегравирмен емдеу режимімен салыстырғанда, өте жиірек байқалды. Зерттеушілер препаратпен байланысты ретінде баға берген бөртпелер жиілігі шамамен бірдей болды. Препарат дозасы деңгейінде түзетілген бөртпелер жиілігі (себеп-салдарлық өзара байланысына қарамай-ақ) 100 пациент-жылға шаққанда сәйкесінше 10.9, 4.2 және 3.8 құрады, және препаратпен байланысты бөртпелерде 100 пациент-жылға шаққанда сәйкесінше 2.4, 1.1 және 2.3 құрады. Клиникалық зерттеулерде байқалған бөртпе жеңіл немесе орташа ауыр болды және препаратты тоқтатуды талап еткен жоқ.

Липодистрофия

Біріктірілген антиретровирустық ем АИТВ бар пациенттерде, бет аумағындағы және шеткергілердегі тері асты шелмайының азаюын, интра-абдоминальді және висцеральді май мөлшерінің көбеюін, сүт бездерінің гипертрофиясын және дорсовисцеральді майдың жиналуын («бизон өркеші») қоса, май тінінің қайта таралуымен (липодистрофия) астасқан («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Метаболизмдік бұзылулар

Біріктірілген антиретровирустық ем сондай-ақ гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинге резистенттілік, гипергликемия және гиперлактатемия сияқты метаболизмдік бұзылулармен де астасқан («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Қаңқа-бұлшықет бұзылулары

Протеаза тежегіштерін, атап айтқанда, кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерімен (КТНТ) біріктіріп қолданғанда креатинфосфокиназаның жоғарылауы, миалгия, миозит, сирек жағдайларда, рабдомиолиз білінді. Пациенттердегі остеонекроз жағдайлары, атап айтқанда, АИТВ инфекциясының кең тараған жалпыға мәлім қауіп факторлары бар немесе біріктірілген антиретровирустық ем ұзақ қолданылған пациенттерде байқалды. Осы құбылыстың жиілігі белгісіз («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз»).

Иммунитет қалпына келуінің қабыну синдромы

АИТВ инфекциясы және ауыр иммунитет тапшылығы бар пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем басталған сәтте симптомсыз (латентті) немесе оппортунистік инфекцияға қабыну реакциясы пайда болуы мүмкін («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз»). Сондай-ақ аутоиммундық бұзылулар (Грейвс ауруы сияқты) да анықталды; сонымен бірге симптомдар бұзылуы дамуға дейінгі анықталған уақыт өте ауытқымалы, өйткені олар ем басталғаннан кейін көп айлардан соң білінуі мүмкін.

Гемофилиясы бар пациенттердегі қанағыштық

Протеазалардың антиретровирустық тежегіштерін қабылдап жүрген гемофилиясы бар пациенттерде өздігінен қан кетулердің жоғарылағаны жөнінде мәлімделді («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

В және/немесе С гепатиті вирусымен ко-инфекциясы бар пациенттер

Презиста® препаратымен емді тәулігіне 2 рет 600/100 мг дозадағы ритонавирмен біріктіріп қабылдаған, бұрын ем алған 1968 пациенттің 236 пациентінде В немесе С гепатиті вирусымен ко-инфекциялануы байқалды.

Ко-инфекциясы бар пациенттерде бауыр трансаминазалары белсенділігінің бастапқы мәнінен жоғарылау ықтималдығы, вирустық гепатиті созылмалы емес пациенттердегіге қарағанда, жоғары болды.

Балалар

Балалардағы қауіпсіздігіне баға беру II фазаға жүргізілген үш зерттеуден алынған қауіпсіздігі жөніндегі 48 апталық талдау деректеріне негізделеді. Пациенттердің келесі топтарына баға берілді:

● бұрын антиретровирустық ем қабылдаған, дене салмағы кем дегенде 20 кг, 6-дан 17 жасқа дейінгі, күніне екі рет Презиста® таблеткаларын ритонавирдің төмен дозаларымен бірге, басқа да антиретровирусты дәрілермен біріктіріп қабылдаған, АИТВ-1 инфекциясы бар 80 бала.

● бұрын антиретровирустық ем қабылдаған, дене салмағы 10-нан 20 кг-ге дейінгі (салмағы 15-тен астам <20 кг-ге дейінгі 16 бала), 3-тен 6 жасқа дейінгі, күніне екі рет Презиста® пероральді суспензиясын ритонавирдің төмен дозаларымен бірге, басқа да антиретровирусты дәрілермен біріктіріп қабылдаған, АИТВ-1 типті инфекциясы бар 21 бала.

● бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған, дене салмағы кем дегенде 40 кг, 12-ден 17 жасқа дейінгі, күніне бір рет Презиста® препаратын ритонавирдің төмен дозаларымен бірге, басқа да антиретровирусты препараттармен біріктіріп қабылдаған, АИТВ-1 типті инфекциясы бар 12 бала («Фармакодинамика» бөлімін қараңыз).

Жалпы алғанда, осы пациенттерде қауіпсіздік бейіні ересектердегі осындайға ұқсас болды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препараттың белсенді затына немесе кез келген компоненттеріне аса жоғары сезімталдық

- бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша С класы)

- рифампицинді препаратпен біріктірілімде бір мезгілде қолдану

Дарунавир, ритонавир және кобицистаттың плазмалық концентрацияларының күтілетін төмендеуін және емдік әсерінің азаю ықтималдығын ескере отырып, келесі дәрілік заттардың кез келгенімен бірге қолдану қарсы көрсетілімде («Айрықша нұсқаулар» және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Дарунавирді кобицистатпен және сондай-ақ ритонавирмен бірге қолданғанда: - лопинавир/ритонавир біріктірілген препараттарымен бірге қолдану («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз)

- CYP3A қуатты индукторларымен бірге қолдану: рифампицин және құрамында шілтерлі шайқурай өсімдік препараты (Hypericum perforatum). Бірге қолдану дарунавир, ритонавир және кобицистаттың плазмалық концентрацияларының төмендеуіне соқтырады, бұл емдік әсерінің жойылуына және болжамды резистенттілік дамуына әкелуі мүмкін («Айрықша нұсқаулар» және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Дарунавирді кобицистатпен бірге қолданғанда (дарунавирдің ритонавирмен біріктірілімінде қолдануға болмайды):

- ритонавирмен күшейтілген дарунавирге қарағанда, кобицистатпен күшейтілген дарунавирдің CYP3A индукциясына сезімталдығы басым болады. Дарунавирді CYP3A қуатты индукторларымен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде, өйткені бұл кобицистат және дарунавирдің концентрациясы төмендеуіне және емдік әсері жойылуына әкелуі мүмкін. CYP3A қуатты индукторларына мысалы мыналар: карбамазепин, фенобарбитал және фенитоин жатады («Айрықша нұсқаулар» және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Ритонавирмен немесе кобицистатпен күшейтілген дарунавир клиренсі көбіне CYP3A изоферментімен анықталатын белсенді субстанциялардың шығарылуын тежейді, бұл бірге қолданылатын дәрілік заттардың концентрациясы жоғарылауына әкеледі. Осыған байланысты плазмалық концентрациясы жоғарылауы күрделі және/немесе өмірге қауіп төндіретін жағымсыз әсерлер туындатуы мүмкін дәрілік заттармен (кобицистатпен, сондай-ақ ритонавирмен күшейтілген дарунавирге қатысты) бірге қолдану қарсы көрсетілімде.

. Бұндай препараттарға мыналар жатады, мысалы:

- алфузозин (альфа 1-адренорецептор антагонисі)

- амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, жүйелі лидокаин (антиаритмиялық /антиангиналдық)

- астемизол, терфенадин (антигистаминдік)

- колхицин бүйрек немесе бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде пайдаланылғанда (подаграға қарсы) («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз)

- қастауыш туындылары (мысалы, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин)

- цизаприд (асқазан-ішек жолдарының моторикасын жақсартатын дәрілер)

- пимозид, кветиапин, сертиндол (психозға қарсы/нейролептиктер) («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз)

- ішке қабылдауға арналған триазолам, мидазолам (седативтік/ұйықтататын) (мидазоламды ішу арқылы қолданудағы сақтық шаралары, «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз)

- силденафил - өкпе артериялық гипертензиясын емдегенде, аванафил (PDE-5 тежегіштері)

- симвастатин және ловастатин (гидроксиметилглутарил-кофермент A редуктаза тежегіштері) («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз)

- тикагрелор (антитромбоцитарлық) («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз)

- 12 жасқа дейінгі балалық жас және 40 кг төмен дене салмағы ( Презиста® 800 мг таблеткалары үшін).

- 18 жасқа дейінгі балалық жас (таблетка қабығының құрамында күн батар түстес сары бояғышы (Е110) болуына байланысты Презиста® 400 мг таблеткалары үшін).

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Дарунавирдің өзара әрекеттесуінің бейіні қолданылатын күшейткіштердің, ритонавирдің немесе кобицистаттың фармококинетикалық қасиеттеріне қарай өзгешелігі болуы мүмкін.

Дарунавирді басқа дәрілік заттармен бірге қолдануға қатысты ұсыныстардың дарунавирдің қандай заттармен, ритонавирмен немесе кобицистатпен күшейтілуіне байланысты өзгешелігі болуы мүмкін («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз) сондай-ақ ритонавирден кобицистатқа ауыстырғанда, емнің бастапқы кезеңінде сақ болу керек («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Дарунавирдің концентрациясына әсер ететін дәрілік заттар

( ритонавирмен фармококинетикалық қасиеттерін күшейткішпен)

Дарунавир және ритонавир CYP3A изоферментімен метаболизденеді. CYP3A изоферменті белсенділігін индукциялайтын дәрілік заттармен бірге қолдану дарунавир және ритонавир клиренсінің жоғарылауына және тиісінше бұл дәрілік заттардың және дарунавирдің плазмалық концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін, соның нәтижесінде емдік әсері жойылуына және резистенттілігі дамуына әкелуі мүмкін («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). CYP3A изоферментінің келесі индукторлары қарсы көрсетілімде: рифампицин, шілтерлі шайқурай және лопинавир.

Дарунавир және ритонавирді CYP3A изоферментінің тежегіштері болып табылатын дәрілік заттармен бірге қолдану дарунавир және ритонавир клиренсінің төмендеуіне әкелуі мүмкін, бұл өз кезегінде плазмадағы дарунавир және ритонавирдің жоғарылаған концентрациясына әкелуі мүмкін. CYP3A изоферментінің қуатты тежегіштерімен бірге қолдану ұсынылмайды және сақтықтың ерекше шараларын талап етеді, бұған ұқсас өзара әрекеттесулер төменде келтірілген өзара әрекеттесулердің кестесінде сипатталған (мысалы, индинавир, кетоконазол және клотримазол сияқты жүйелік азолдар).

Дарунавирдің концентрациясына әсер ететін дәрілік препараттар

(кобицистатпен фармококинетикалық қасиеттерін күшейткішпен)

Дарунавир және кобицистат CYP3A метаболизденеді, және сондықтан CYP3A индукторларымен бірге қолдану плазмадағы дарунавирдің ең күшті емдік концентрациясына әкелуі мүмкін. Ритонавирмен күшейтілген дарунавирмен салыстырғанда кобицистатпен күшейтілген дарунавирдің CYP3A индукциясына сезімталдығы басым: дарунавир/кобицистаттың біріктірілімін CYP3A қуатты индукторлары болып табылатын дәрілік заттармен (мысалы, шайқурай, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал және фенитоин) бірге қолдану қарсы көрсетілімде («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз).

Дарунавир/кобицистат біріктірілімін CYP3A әлсіз немесе орташа индукторларымен (мысалы, эфавиренз, этравирин, невирапин, боцепревир, телапревир, флутиказон және бозентан) бірге қолдану ұсынылмайды (төмендегі өзара әрекеттесулердің кестесін қараңыз).

Дәл осындай ұсыныстар CYP3A4 қуатты тежегіштерімен бірге қолдануға да қатысты беріледі және дарунавирдің фармакокинетикалық қасиеттерін күшейту үшін пайдаланылатын затқа, ритонавир немесе кобицистатқа тәуелді (жоғарыдағы бөлімді қараңыз).

Ритонавирмен күшейтілген дарунавир қолдану белсенділігіне әсер ететін дәрілік заттар

Дарунавир және ритонавир CYP3A, CYP2D6 және P-gp изоферменттерінің тежегіштері болып табылады. Дарунавир/ритонавир біріктірілімін, негізінен CYP3A және/немесе CYP2D6 изоферментімен метаболизденетін немесе P-gp тасымалданатын дәрілік заттармен бірге қолдану бұндай дәрілік заттардың жүйелік әсерінің артуына алып келуі мүмкін, бұл олардың емдік әсерін және жағымсыз реакцияларын күшейтуі немесе ұзартуы мүмкін.

Дарунавиді ритонавирдің төмен дозаларымен бірге қолданғанда клиренсі CYP3A изоферментіне елеулі дәрежеде тәуелді және жүйелік деңгейінің жоғарылауы күрделі және/немесе өмірге қауіпті құбылыстармен байланысты болатын дәрілік препараттармен үйлесімде қолданылмауы тиіс (емдік диапазоны тар) («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз).

Ритонавир қолданғанда фармакокинетикалық қасиеттерінің жақсаруының жалпы әсері ішу арқылы қабылданатын дарунавирдің 600 мг бір реттік дозасын күніне екі рет 100 мг дозадағы ритонавирмен үйлесімін қабылдағанда дарунавир жүйелік концентрациясының шамамен 14 есе артуын құрады. Күніне бір рет 800 мг дозадағы дарунавирмен қабылданатын 150 мг дозадағы кобицистат дарунавирдің фармакокинетикалық параметрлерін ритонавирмен салыстырарлықтай жақсартады («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). Осылайша, дарунавир фармакокинетикалық қасиеттерін күшейткішпен үйлесімде ғана қолданылуы тиіс «Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Цитохром Р450  CYP2C9, CYP2C19 және CYP2D6 изоферменттерімен метаболизденетін дәрілік препараттарды пайдаланатын клиникалық зерттеулер CYP2C9 және CYP2C19 изоферменттерінің белсенділігі жоғарылауын және дарунавир/ритонавир біріктірілімі қатысуында CYP2D6 изоферментінің белсенділігін тежейтінін көрсетті, бұл ритонавирдің төмен дозасын қолдануға байланысты болуы мүмкін.

Дарунавир және ритонавирді және көбіне CYP2D6 изоферментімен (флекаинид, пропафенон, метопролол сияқты) метаболизденетін дәрілік препараттарды бірге қолдану бұл дәрілік заттардың плазмадағы концентрациясының артуына алып келуі мүмкін, бұл олардың емдік әсерінің және жағымсыз реакцияларының күшеюіне немесе ұзаруына әкеледі.

Дарунавир және ритонавирді және көбіне CYP2D9 изоферментімен (варфарин сияқты) және CYP2C19 (метадон сиқты) метаболизденетін дәрілік заттарды бірге қолдану бұндай дәрілік препараттардың жүйелік деңгейінің төмендеуіне әкелуі мүмкін, бұл олардың емдік әсерінің азаюын немесе қысқаруын туындатады.

CYP2C8 изоферментіне қатысты әсері тек in vitro зерттелсе де, дарунавир және ритонавирді және көбіне CYP2C8 (паклитаксел, росиглитазон, репаглинид сияқты) изоферментімен метаболизденетін дәрілік заттарды бірге қолдану бұндай дәрілік препараттардың жүйелік деңгейінің төмендеуіне әкелуі мүмкін, бұл олардың емдік әсерінің азаюын немесе қысқаруын туындатады.

Ритонавир P-gp, OATP1B1 және OATP1B3 тасымалдаушы ақуыздарды тежейді, және берілген тасымалдаушы ақуыздардың субстраттарымен бірге қолдану бұл қосылыстардың плазмадағы концентрациясының артуына әкелуі мүмкін (мысалы, дабигатран этексилаты, дигоксин, статиндер және бозентан, төмендегі өзара әрекеттесулерінің кестесін қараңыз).

Кобицистатпен күшейтілген дарунавир қолдану белсенділігіне әсер ететін дәрілік препараттар

Дарунавирді ритонавирмен бірге қолдану бойынша ұсыныстар CYP3A4, CYP2D6, Р-гликопротеин, OATP1B1 және OATP1B3 субстраттарға қатысты кобицистатпен күшейтілген дарунавир қолдану жағдайында да қолдануға жарамды болып табылады («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

150 мг кобицистатты күніне бір рет 800 мг дарунавирмен қолданғанда дарунавир фармакокинетикалық параметрлерінің жақсаруы дарунавирді ритонавирмен қолданғандағы осындаймен салыстырарлық болды («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). 

Ритонавирден айырмашылығы, кобицистат CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C, CYP2C19 немесе UGT1A1 изоферменттерін индукцияламайды. Кобицистат туралы қосымша ақпарат алу үшін кобицистат дәрілік затының медициналық қолдануы бойынша нұсқаулығын оқып-танысыңыз.

Өзара әрекеттесулерінің кестесі

Өзара әрекеттесулерінің зерттеулері тек ересектерде ғана жүргізілді.

Қолдану тәсілі және дозалары

Дарунавирмен өзара әрекеттесулерінің бейіні қолданылатын фармакокинетикалық күшейткішке, ритонавир немесе кобицистатке байланысты болады.

Сондықтан дарунавирдің бірге қолданылатын препараттар үшін оның ритонавирмен немесе кобицистатпен бірге қолданылуына байланысты әртүрлі ұсыныстары болуы мүмкін. Кестеде берілген өзара әрекеттесулерінің зерттеулері кобицистатпен күшейтілген дарунавир үшін орындалмаған. Егер басқасы көрсетілмесе, сол ұсыныстар қолданылады.

Кобицистат туралы қосымша ақпарат алу үшін кобицистат дәрілік затының медициналық қолдануы бойынша нұсқаулығын оқып-танысыңыз.

Дарунавир/ритонавир және антиретровирустық және антиретровирустық емес дәрілік заттармен біріктірілімі арасындағы өзара әрекеттесулер төмендегі кестеде келтірілген (анықталмағандары «а/н» ретінде көрсетілген). Әрбір фармакокинетикалық параметр үшін сілтеме бағыттағышы 80–ден 125% дейінгі диапазонның ішкі (↔), төмен (↓) немесе жоғары (↑) геометриялық орташа арақатынасы 90% сенім аралығына негізделген.

Егер ұсыныстарында айырмашылық болса, төмендегі кестеде фармакокинетикалық қасиеттерінің белгілі бір күшейткіші көрсетіледі.

Ритонавирдің төмен дозасымен бірге қолданғандағы Презиста® препараты үшін ұсыныстар кобицистатпен бірге қолданғандағымен сәйкес болса,

«күшейтілген Презиста®» термині пайдаланылады.

 

† Презиста® препаратын 100 мг ритонавирмен және протеазаның кез келген басқа тежегіштерімен бірге (мысалы, (фос) ампренавир, нелфинавир және типранавир) қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі АИТВ инфекциясы бар пациенттерде анықталған жоқ. Емдеудің ағымдағы нұсқауларына сәйкес протеаза тежегіштерімен қосарлы емдеу жалпы алғанда ұсынылмайды.

Айрықша нұсқаулар

Инфекцияның жыныстық жолмен берілу қаупін елеулі төмендететіні туралы вирустық инфекцияны тиімді бәсеңдетудің алынған расталуына қарамастан, қалдық қаупі жоққа шығарылуы мүмкін емес. Ұлттық нұсқауларға сәйкес инфекция берілуін болдырмау мақсатында тиісті сақтық шаралары қабылдануы тиіс. Вирусологиялық жауапты ұдайы бағалау ұсынылады. Вирусологиялық жауап болмағанда немесе ол жоғалған жағдайда резистенттілігіне талдау жасау керек.

Презиста® препаратын тек кобицистатпен немесе ритонавирдің төмен дозасымен үйлесімде және басқа да антиретровирустық дәрілермен біріктірілімде фармакокинетикалық қасиеттерін жақсарту үшін қабылдау керек («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). Презиста® препаратымен ем бастағанға дейін кобицистат немесе ритонавирді тиісінше медициналық қолдану бойынша нұсқаулықты зерттеу керек. «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімінде ұсынылғанмен салыстырғанда ритонавир дозасының жоғарылауы дарунавир концентрациясына елеулі әсер етпеген. Кобицистат немесе ритонавирдің дозасын өзгерту ұсынылмайды.

Дарунавир көбіне α1-қышқыл гликопротеидпен байланысады.

Ақуызбен бұлай байланысу концентрацияға тәуелді және қанығып байланысудың көрсеткіші болып табылады. Осылайша, α1-қышқыл гликопротеинмен жоғары байланысу дәрежесіне ие дәрілік препараттарымен алмастыру ықтималдығын жоққа шығаруға болмайды.

Бұрын антиретровирусты ем қабылдаған пациенттер – тәуліктік дозаны бір реттік режимде қабылдауда

Презиста® препаратын кобицистатпен біріктірілімде немесе ритонавирдің төмен дозасымен тәуліктік дозаны бір реттік режимде қабылдау бұрын антиретровирусты ем қабылдаған, дарунавирге резистенттілігімен астасқан бір немесе одан көп мутациялары бар АИТВ-1 РНҚ 100 000 көшірме/мл және жасушалар саны CD4+ 100 жасушалар х 106/л аз немесе одан да көп пациенттерде қолданылмауы тиіс («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз). Аталған топ пациенттерінде >2 КТНТ қоса, оңтайландырылған фондық режиммен біріктірілімде зерттелмеген. B субтипінен басқа АИТВ-1 бар пациенттердегі деректер шектеулі.

Балалар

Презиста® препаратын 3 жастан кіші немесе дене салмағы 15 кг аз пациенттерде қолдану ұсынылмайды. 3 жастан бастап пациенттерге басқа дәрілік түр және дозалау (75 мг, 150 мг, 300 мг таблеткалар және ішу арқылы қабылданатын суспензия 100 мг/мл) ұсынылады.

18 жастан кіші балаларға таблетка қабығы құрамында күн батар түстес сары бояғышы (Е110) болуына байланысты Презиста® 400 мг таблеткалары қарсы көрсетілімде.

Презиста® 800 мг таблеткаларын 12 жастан кіші, дене салмағы 40 кг аз балаларда қолдану үшін ұсынылмайды.

Егде жастағы пациенттер

Презиста® препаратын 65 жастағы және одан асқан пациенттерде қолдану жөніндегі ақпарат шектеулі болғандықтан, бауыр функциясының төмендеу жиілігінің жоғарылауын және қатар жүретін ауруларды немесе басқа да препараттардың қолданылуын есепке алып, Презиста® препаратын егде жастағы пациенттерде қолданғанда сақ болу талап етіледі («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Ауыр тері реакциялары

Клиникалық талдама жасау фазасында (N=3 063) температураның көтерілуімен және/немесе трансаминазалардың жоғарылауымен қатар жүретін ауыр тері реакциялары 0.4% пациенттерде байқалды. DRESS (эозинофилиясы және жүйелік симптомдары бар дәрілік бөртпе) және Стивенс-Джонсон синдромы сирек байқалды (0.1%-дан аз), препарат нарыққа шығарылғаннан кейін уытты эпидермалық некролиз және денеге жайылған жедел экзентематозды пустулез білінді. Ауыр тері реакцияларының белгілері мен симптомдары пайда болғанда Презиста® /ритонавир препаратын дереу тоқтату керек. Аталған белгілер мен симптомдар, тізбеде аталғандармен шектелмей, ауыр бөртпені және температураның көтерілуімен, жалпы дімкәстанумен, қажумен, бұлшықеттер мен буындардағы ауырумен қатар жүретін бөртпені; ауыз қуысында күлдіреуіктердің, ошақтардың түзілуін, конъюнктивит, гепатит және/немесе эозинофилияны қамтуы мүмкін.

Бөртпе ралтегравирсіз Презиста® препаратын немесе Презиста® препаратынсыз ралтегравир қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, бұрын антиретровирустық ем және Презиста® + ралтегравир препаратымен емдеу режимдерін қабылдаған пациенттерде жиірек білінді. Дарунавирдің құрамында сульфаниламид бөлігі бар. Презиста® препаратын сульфаниламидтерге аллергиясы бар екендігі белгілі пациенттерге абайлап қолданған жөн.

Гепатоуыттылығы

Дәрілік гепатит (жедел гепатит, цитолиздік гепатит) Презиста® /ритонавир біріктірілімін қолданған кезде білінді. Клиникалық әзірлік бағдарламасы (N=3 063) кезінде гепатит Презиста® /ритонавир препараттарының біріктірілген антиретровирустық емін қабылдаған пациенттердің 0.5%-да байқалды. Созылмалы белсенді А гепатиті, В немесе С гепатитін қоса, бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде, бауырдың ауыр, өлімге әкеп соғуы мүмкін потенциалды жағымсыз құбылыстарын қоса, бауыр функциясының бұзылу қаупі жоғары болады. В немесе С гепатиттеріне вирусқа қарсы емін қатар жүргізген жағдайда осы дәрілік заттарды медициналық қолдану бойынша тиісті нұсқаулықтарды қараңыз. Презиста® препаратын кобицистатпен немесе ритонавирдің төмен дозасымен үйлесімде емдеу басталғанша тиісті зертханалық талдаулар жасап және ем барысында пациенттерді бақылауға алған жөн. Созылмалы гепатиті қатар жүретін, циррозы бар пациенттерде немесе ем басталғанша трансаминазалар деңгейі жоғарылаған пациенттерде, әсіресе Презиста® препараты кобицистат және ритонавирдің төмен дозасымен үйлесімде емнің алғашқы айлары ішінде АСТ/АЛТ артуына мониторинг жасаған жөн.

Презиста® препаратын кобицистатпен немесе ритонавирдің төмен дозасымен үйлесімде қабылдайтын пациенттерде бауыр функциясы бұзылуларының пайда болу немесе нашарлау белгілері болса (бауыр ферменттерінің клиникалық тұрғыдан маңызды жоғарылауын және/немесе қажығыштық, анорексия, жүрек айнуы, сарғаю, несептің күңгірт түсті болуы, бауырды пальпациялау кезінде ауырсыну, гепатомегалия сияқты симптомдарын қоса), емді үзе тұру немесе тоқтату туралы мәселені дереу қарастыру керек.

Басқа да жағдайлар қатар жүретін пациенттер

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде Презиста® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелген жоқ, сондықтан Презиста® препаратын осындай патологиясы бар пациенттерге қолдануға болмайды. Плазмада байланыспаған дарунавир концентрацияларының жоғарылауы себепті Презиста® препаратын бауыр функциясының жеңіл немесе орташа ауыр бұзылуы бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек («Қолдану тәсілі және дозалары», «Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде ерекше сақтық шаралары немесе дозаны реттеу қажет емес. Дарунавир мен ритонавир плазма ақуыздарымен едәуір дәрежеде байланысатындықтан, олардың гемодиализ немесе перитонеальді диализ кезінде елеулі дәрежеде шығарылу ықтималдығы аз. Осылайша, осы пациенттерде ерекше сақтық шаралары немесе дозаны реттеу талап етілмейді («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз). Кобицистат диализде жүрген пациенттерде зерттелмеген, осыған байланысты аталған пациенттерде дарунавир/кобицистат біріктірілімін қолдану бойынша ұсыныстар жоқ («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Кобицистат креатининнің өзекшелік секрециясын тежеу есебінен креатинин клиренсін төмендетеді. Бұны болжамды креатинин клиренсі бірге қолданылатын дәрілік заттардың дозасын түзету үшін пайдаланылатын пациенттерде дарунавирді кобицистатпен қолданғанда ескеру керек («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін және кобицистат дәрілік затын медициналық қолдану бойынша нұсқаулықты қараңыз).

Қазіргі уақытта бүйректің жағымсыз реакцияларының үлкен қаупімен тенофовир дизопроксилфумаратын және кобицистатты бірге қолдануды кобицистатсыз тенофовир дизопроксилфумараты ғана болатын режиммен салыстырғанда байланысы барын анықтау үшін деректер жеткіліксіз.

Гемофилиясы бар пациенттер

Протеаза тежегіштерін қабылдап жүрген А және В типті гемофилиясы бар пациенттерде терінің кездейсоқ гематомалары мен гемартроздарды қоса, қан кету жағдайларының артқаны жөнінде мәлімделді. Кейбір пациенттерде қосымша VIII факторы қолданылды. Сипатталған жағдайлардың жартысынан астамында, егер препаратты қолдану үзіліп қалған болса, протеаза тежегіштерімен емдеу жалғастырылды немесе жаңғыртылды. Әсер ету механизмі түсініксіз күйде қалса да, өзара себептік байланыс бар деп жорамалданды. Осылайша, гемофилиясы бар пациенттерге қанағыштықтың жоғарылауы ықтимал екенін ескерту қажет.

Қант диабеті / гипергликемия

Протеаза тежегіштерін қоса, антиретровирустық ем қабылдап жүрген пациенттерде қант диабетінің жай-күйі немесе гипергликемияның пайда болғаны немесе нашарлағаны білінді. Осы пациенттердің кейбіреулерінде гипергликемия ауыр болды, бірқатар жағдайларда кетоацидозбен де қатар жүрді. Көптеген пациенттерде клиникалық жай-күйлер қатар жүрді, олардың кейбіреулерінде қант диабетінің немесе гипергликемияның пайда болуына орай, препараттармен ем жүргізу талап етілді.

Май тінінің қайта таралуы және метаболизмдік бұзылулар

АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем май тінінің қайта таралуымен (липодистрофия) байланысты болды. Қазіргі таңда осы құбылыстардың ұзақ мерзімді зардаптары анықталған жоқ. Пайда болу механизмдеріне қатысты білім толық емес. Висцеральді липоматоза мен протеаза тежегіштері және липоатрофия мен КТНТ арасындағы өзара байланыс туралы гипотеза айтылды. Липодистрофияның жоғары қаупі жастың үлкенірек болуы сияқты жекелеген факторлармен және антиретровирустық емнің ұзағыраққа созылуы және қатар жүретін метаболизмдік бұзылулар сияқты препараттарға қатысты факторлармен байланысты болды. Клиникалық тексеруде май тінінің қайта таралуының денедегі белгілеріне баға беру қамтылуы тиіс. Аш қарында қан глюкозасының және сарысу липидтерінің деңгейлерін анықтаудың қажеттілігін ескеру керек. Липидтік бұзылуларды емдеу клиникалық көрсетілімдеріне қарай жүргізіледі («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Остеонекроз

Шығу тегі көп факторлы болып саналғанымен (кортикостероидтар қолдану, алкоголь тұтыну, ауыр иммуносупрессия, дене салмағының едәуір жоғары индексін қоса), остеонекроз жағдайлары, атап айтқанда, АИТВ инфекциясы таралған және/немесе біріктірілген антиретровирустық ем ұзақ уақыт қолданылған пациенттерде болды. Пациенттерге буындарда ауыру, буындардың қимылсыздығы немесе қимыл-қозғалыс кезінде қиналу пайда болғанда дәрігерге қаралуға кеңес беру керек.

Иммунитет қалпына келуінің қабыну синдромы

Ауыр иммундық тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем басталған сәтте асимптоматикалық немесе оппортунистік инфекцияға қабыну реакциясы пайда болып, ауыр клиникалық жағдайларға немесе симптомдардың нашарлауына әкелуі мүмкін. Әдетте, осындай реакциялар біріктірілген антиретровирустық ем басталған алғашқы апталарда немесе айларда байқалды. Жекелеген мысалдарда цитомегаловирустық ретинит, денеге жайылған және/немесе жергілікті микобактериялық инфекция және Pneumocystis jirovecii әсерінен туындаған пневмония қамтылады. Кез келген қабыну симптомдары тиісті ем жүргізумен бағалануы тиіс. Бұдан басқа, төмен дозадағы ритонавирмен біріктірілген Презиста® препаратына жүргізілген клиникалық зерттеулерде қарапайым және белдемелі герпес реактивациясы байқалды.

Тиреотоксикоз сияқты аутоиммундық бұзылулар, сондай-ақ иммунитетті қалпына келтіретін ем жағдайларында білінді, алайда, мұндай бұзылулардың пайда болу уақыты құбылмалылау және ем басталғаннан көп айларды құрауы мүмкін («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесулері

Фармакокинетикалық қасиеттерінің күшейткіші және бірге қолданылатын дәрілер

Дарунавир ритонавирмен немесе кобицистатпен бірге қолданылу немесе қолданылмауына қарай өзара әрекеттесудің әртүрлі бейініне ие:

- кобицистатпен күшейтілген дарунавир CYP3A индукциясына көбірек сезімтал болып табылады: дарунавир/кобицистат біріктірілімін және CYP3A қуатты индукторларын бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз), әлсіз және орташа CYP3A индукторларын бір мезгілде қолдану ұсынылмайды («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Дарунавир/ритонавир және дарунавир/кобицистат біріктірілімін лопинавир/ритонавир, рифампицин препараттарымен және құрамында шілтерлі шайқурай Hypericum perforatum өсімдік препараттарымен бірге қолдану қарсы көрсетілімде («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

- ритонавирден айырмашылығы, кобицистат ферменттерге немесе тасымалдаушы ақуызға индукциялайтын әсер етпейді («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Ритонавирден кобицистатқа ауысқанда дарунавир/кобицистат біріктірілімімен емнің бастапқы екі аптасы ішінде, әсіресе бірге қолданылатын дәрілік заттардың дозалары күшейткіш ретінде ритонавир қолданылған уақытта титрленсе немесе түзетілсе сақ болу керек. Бұл жағдайларда бірге қолданылатын дәрілік заттардың дозалары төмендетілуі талап етілуі мүмкін.

Эфавиренз препараты Презиста®/ритонавир препаратымен біріктірілімде 800/100 мг тәулігіне 1 рет дарунавирдің ең оңтайлы концентрациясына Cmin әкелуі мүмкін. Эфавиренз препаратын Презиста®/ритонавир препаратымен біріктірілімде қолданғанда Презиста®/ритонавир 600/100 мг дозасында тәулігіне 2 рет қолдану керек (Презиста® 600 мг препаратын медициналық қолдануы жөніндегі нұсқаулықты қараңыз) («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Колхицин және CYP3A изоферментінің күшті тежегіштерін және P-гликопротеидті қабылдаған пациенттерде өмірге қауіп төндіретін және өліммен аяқталатын дәрілік өзара әрекеттесулер анықталды («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Презиста® 400 мг таблеткаларының құрамында аллергиялық реакцияларға себеп болатын және балалар үшін қолдануға тыйым салынатын күн батар түстес сары бояғыш (Е110) бар.

Жүктілік

Жүкті әйелдерде АИТВ-инфекциясын емдеуге арналған антиретровирусты дәрілерді қолдану туралы және жаңа туған нәрестеге инфекцияның вертикальді берілуінің қаупі төмендеуінің осы нәтижесінде шешім қабылдағанда жануарлардағы зерттеулерден алынған деректерді, сондай-ақ жүкті әйелдерде қолданудың клиникалық тәжірибесін назарда ұстау керек.

Жүкті әйелдердегі жүктіліктің аяқталуына дарунавирдің әсеріне қатысты талапқа сай бақыланған зерттеулер жүргізілмеген. Жануарларға жасалған зерттеулер жүктілікке, эмбрион мен ұрықтың дамуына, босануларға немесе постнатальді дамуға қатысты тікелей жайсыз әсерлердің болуын көрсетпеген. Кобицистатпен немесе төмен дозалардағы ритонавирмен үйлесімдегі Презиста® препараты жүктілік кезінде тек егер оны қолданудан күтілетін пайда потенциалды қауіпті ақтаған жағдайда ғана қолданылуы тиіс.

Жүкті әйелдерде дарунавир концентрациясын қосымша төмендетуі мүмкін дәрілік заттарды бірге қолдануға қатысты сақтық шараларын сақтау керек («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» және «Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Лактация

Дарунавирдің адам сүтімен бөлінетін-бөлінбейтіндігі туралы нақты деректер жоқ. Егеуқұйрықтардағы зерттеулер дарунавир уыттылыққа әкелетін жоғары концентрацияларда (1000 мг/кг/күн) сүтпен бөлінетінін көрсетті. Емшек еміп жүрген балаларда АИТВ инфекциясының жұғу мүмкіндігін де, жағымсыз реакциялардың болуы мүмкін екенін де ескеріп, Презиста® препаратын қолданғанда әйелдерге ешбір жағдайда да бала емізуге болмайтындығы туралы алдын ала ескерту керек.

Фертильділігі

Адамда дарунавирдің фертильділікке әсер етуі жөнінде деректер жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралын жүргізуге және қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Презиста® препараты кобицистатпен және төмен дозалы ритонавирмен бірге қолданғанда көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне тым аз ықпал етеді немесе ықпалын тигізбейді. Дегенмен, кобицистатпен және төмен дозалардағы ритонавирмен бірге қолданылатын Презиста® препараты қамтылатын емдеу режимдерін қолданған кезде кейбір пациенттерде бас айналуы байқалған, мұны пациенттің көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне баға берген кезде ескеру қажет.

Артық дозалануы

Адамда кобицистатпен немесе төмен дозалардағы ритонавирмен бірге қолданғандағы Презиста® препаратының артық дозалану тәжірибесі шектеулі. Дені сау еріктілерде ритонавирмен біріктірілген ішуге арналған ерітінді түріндегі 3200 мг дейінгі дарунавирдің және таблеткалар түріндегі 1600 мг дейінгі дарунавирдің бір реттік дозалары жағымсыз симптоматикалық әсерлердің туындауынсыз қолданылды.

Презиста® препараты артық дозаланғанда арнайы у қайтарғысы жоқ. Презиста® препаратымен артық дозалануды емдеу, өмірлік маңызды ағзалар функциясының көрсеткіштерін бақылау мен пациенттің клиникалық ахуалын қадағалауды қоса, жалпы демеуші емді қамтиды. Көрсетілімдері бойынша, адсорбцияланбаған белсенді әсер етуші зат құстырумен шығарылады, белсендірілген көмір пайдаланылуы мүмкін. Дарунавир ақуызбен жоғары дәрежеде байланысатын болғандықтан, диализдің белсенді әсер етуші заттың шығарылуына ықпал ету ықтималдығы аз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Балалардың ашып қоюынан қорғайтын жүйесімен полипропилен қақпағы бар, алюминий үлбірмен тығындалған, тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған құтыда 60 таблеткадан.

Бір құтыдан медициналық қолдануы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады (400 мг доза үшін).

Балалардың ашып қоюынан қорғайтын жүйесімен полипропилен қақпағы бар, алюминий үлбірмен дәнекерленген, тығыздығы жоғары ақ мөлдір емес полиэтиленнен жасалған құтыда 30 таблеткадан.

1 құтыдан медициналық қолдануы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады (800 мг доза үшін).

Сақтау шарттары

30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Препараттың жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Янссен-Орто ЛЛС, Пуэрто-Рико

Стейт Роуд, 933, км 01, Мейми Вард, Гурабо

Қаптаушы

Янссен-Силаг С.п.А., Италия

Виа С. Янссен, Борго Сан Мишель, 04010 Латина

Тіркеу куәлігінің иесі

«Джонсон & Джонсон» ЖШҚ, Ресей.

121614 Мәскеу, Крылатская к-сі, 17/2

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Джонсон & Джонсон» ЖШҚ Қазақстан Республикасындағы филиалы

050040, Алматы қ., Тимирязев к-сі, 42, № 23 «А» павильоны

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com

Сарапшы Зәуірбекова Г.Ж.

Аудармашы

Рүстемова А.А.