Невирапин (200 мг, Aurobindo Pharma Limited)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Невирапин

Халықаралық патенттелмеген атауы

Невирапин

Дәрілік түрі

200 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат: невирапин 200.00 мг,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза (РН 101), натрий крахмалының гликоляты, повидон К-30, коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты.

Сипаттамасы

Ақ немесе ақ дерлік түсті, екі беті дөңес, "С" және "35" өрнегімен, бір жағында "С" және "35" бөлетін бір сызығымен және екінші жағында сызығы бар сопақша пішінді таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Вирустарға қарсы жүйелі қолдануға арналған препараттар. Нуклеозидтер емес – кері транскриптаза тежегіштері. Невирапин.

АТХ коды J05AG01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Ересектер

Невирапин ішке қабылдағаннан кейін жақсы (>90 %) сіңеді. Препараттың бір реттік дозасын қолданғаннан кейін абсолютті биожетімділігі: құрамында 50 мг таблеткалар үшін 93 ± 9% (орташа шамасы ± стандартты ауытқу [СО]), ал ерітінді үшін (ішуге арналған)) 91 ± 8% құрайды. Препаратты бір рет 200 мг дозада қабылдағаннан кейін плазмадағы невирапин концентрациясының шыңына 4 сағаттан кейін жетті және 2 + 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль) құрады. Препаратты күніне 200-ден 400 мг-ге дейін дозаларда көп дүркін қабылдағаннан кейін невирапиннің шыңдық концентрациясы доза шамасына қарай желілі түрде ұлғайды. Фармакокинетикасының тұрақты жағдайында невирапин концентрациясының базальді деңгейі күніне 400 мг қабылдағанда 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль) құрады.

Ас ішу, антацидтер немесе дәрілік түрінің құрамында сілтілік буфер (мысалы, диданозин) бар препараттарды қабылдау невирапиннің сіңуіне әсер етпейді.

Невирапин жоғары липофильдікке ие және физиологиялық рН мәнінде іс жүзінде ионизацияланбайды. Невирапин плацентарлы бөгет арқылы жақсы өтеді және емшек сүтінде анықталады.

Невирапиннің плазма ақуыздарымен байланысуы 60%-ға жуықты құрайды, оның плазмадағы концентрациясы 1-ден 10 мкг/мл-ге дейін ауытқиды.

Невирапиннің адамның жұлын сұйықтығындағы концентрациясы плазмадағы концентрациясының 45%-ын (± 5%) құрайды; бұл арақатынас шамамен плазма ақуыздарымен байланысты емес препарат фракциясымен сәйкес келеді.

Невирапин метаболизм жолымен (тотығу реакциясы) қарқынды түрде P450 цитохромының қатысуымен бірнеше гидроксилденген метаболиттерге дейін биотрансформацияға ұшырайды. Невирапиннің тотықтырғыш метаболизмі негізінен CYP3A тектес P450 цитохромы изоферменттері көмегімен жүзеге асырылады, қосымша рөлді басқа изоферменттер атқаруы мүмкін.

Адамда невирапиннің биотрансформациясының және шығарылуының негізгі жолы P450 цитохромының қатысуымен болатын метаболизмнен, глюкуронидтермен болатын конъюгациядан және глюкуронидтермен байланысты метаболиттердің несеппен экскрециясынан тұрады. Несептегі радиоактивтіліктің аздаған бөлігі (<5%) ғана (жалпы дозаның <3%-на сәйкес келетін) өзгермеген қосылыстармен байланысты болды, яғни бүйрек арқылы шығарылу невирапинді шығаруда аздаған рөл атқарады.

Невирапин бауырда P450 цитохромының метаболизмдік ферменттерінің индукторы болып табылады. Егер бір реттік дозаны қабылдағаннан кейін емдеу 2-4 апта бойы (күніне 200-400 мг қабылдау) созылса, онда фармакокинетика көрсеткіштері аутоиндукциямен сипатталады: невирапиннің шамамен алынған оральді клиренсі шамамен 1,5-2 есе өседі. Аутоиндукция да невирапиннің плазмадан жартылай шығарылу кезеңінің соңғы сатысының сәйкес қысқаруына әкеп соқтырады: шамамен 45 сағаттан (бір реттік қабылдау) 25-30 сағатқа жуыққа дейін (препаратты күніне 200-400 мг дозаларда бірнеше рет қабылдағаннан кейін).

АИВ-1 жұқтырған ересек емделушілердегі невирапиннің фармакокинетикасы шамасы жасқа (18-68 жас аралығы) немесе нәсіліне (негроидтық, латынамерикандық немесе еуропалық нәсіл) қарай өзгермейді деп болжамданады.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі. Бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі невирапин фармакокинетикасының нақты өзгеріске ұшырауына әкеп соққан жоқ. Алайда бүйрек қызметі жеткіліксіздігінің соңғы сатысындағы емделушілерде невирапиннің AUC-нің («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) 43,5%-ға азайғаны білінді. Сондай-ақ плазмада невирапиннің гидроксилденген метаболиттерінің жиналғаны анықталды.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі. Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар емделушілерде Невирапин препаратының көп дүркіндік дозасын пайдаланғанда невирапин мен бес тотыққан метаболитінің фармакокинетикасы өзгермеген. Алайда бауыр фиброзы бар емделушілердің шамамен 15%-да невирапиннің базальді концентрациясы 9000 нг/мл-ден (әдеттегі орташа негіздік шамадан 2 есе жоғары болды) жоғары.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар емделушілер дәріден болған уыттылықты анықтау үшін мұқият бақылауға алынуға тиіс.

Орташа білінетін асциті бар бір емделушіде фармакокинетикасын зерттеу нәтижелері бауыр функциясының бұзылуы елеулі емделушілердегі жүйелік айналымда невирапиннің аккумуляциясы мүмкін екендігін көрсетеді.

Невирапин көп рет дозалағанда өз метаболизмін индукциялайтын болғандықтан, бір рет дозалаудың бұл зерттеуі көп рет дозалағандағы фармакокинетикаға бауыр жеткіліксіздігінің әсерін көрсете алмайды («Айырықша нұсқауларын» қараңыз).

Жүкті әйелдер. АИВ-1 жұқтырған әйелдерде босану кезінде Невирапин препаратының (200 мг дозада ішке бір рет қабылдаудан кейін) жартылай шығарылу кезеңі ұзарады (60-70 сағатқа дейін), ал клиренсі елеулі дәрежеде (2,1 ± 1,5 л/сағ) ауытқиды, бұл босану уақытында физиологиялық стресс дәрежесіне байланысты болады. Невирапин плацента арқылы қиындықсыз өтеді. Препараттың 200 мг құрайтын дозасын анасы қабылдағаннан кейін кіндік бау қанындағы невирапин концентрациясы 100 нг/мл артқан, ал кіндік бау қанындағы концентрациясы мен ана қаны концентрациясының арақатынасы 0,84 ± 0,19 (n = 36; диапазоны 0,37-1,22) құраған.

Бала емізуші аналар. АИВ постнатальді берілуінің қаупінен аулақ болу үшін АИВ жұқтырған аналарға жаңа туған нәрестелерді емізбеу ұсынылады. Невирапин плацента арқылы жеңіл өтеді және емшек сүтінен табылуы мүмкін. Ішке Невирапинді 100 мг немесе 200 мг (босанғанға дейінгі орташа уақыт - 5,8 сағат) дозада бір рет қабылдағаннан кейін Невирапиннің емшек сүтіндегі және анасының қан сарысуындағы концентрациясының орташа арақатынасы 76% (54-104%) құраған. Препаратты 200 мг дозада ішке бір рет қабылдағаннан кейін емшек сүтіндегі және анасының плазмасындағы концентрациясының орташа арақатынасы 60,5% (25-122%) құрады.

Балалар

Невирапиннің балалардағы фармакокинетикасына қатысты деректер екі негізгі ақпарат көзінен алынған: 3 айдан 16 жасқа дейінгі 123 АИВ-1 позитивті антиретровирусты ем алудағы емделушілерді қоса, 48-апталық зерттеу; және 14 күннен 19 жасқа дейінгі 495 емделушілерді қоса, балалардағы ЖИТС-ті топтық клиникалық зерттеудің (PACTG) бес хаттама бойынша бірге жүргізілетін талдау.

Оңтүстік Африкадағы 48-апталық зерттеудің талдау нәтижесі 4/7 мг/кг және 150 мг/м2 дозада қабылданған невирапин бұрын антиретровирусты терапия қабылдамаған балаларды емдеуде жақсы көтерімді және тиімді болды. Емдеудің 48 аптасына қарай екі дозаны да қолданғанда CD4+ жасуларының пайызының айтарлықтай жоғарылауы байқалды. Дозалаудың екі режимі де вирусты жүктемені азайтуда тиімді болды, дозаны қабылдаған әр топта да қауіпсіздігіне қатысты болжамданбаған деректер байқалмады.

Үлгілерді жиі жинайтын топтағы 33 емделушінің (жасына қарай 0,77 – 13,7 жас аралығында) фармакокинетикалық деректері көрсеткендей, оральді қабылдағаннан кейін невирапиннің клиренсі жасының жоғарылауына, дене беткейі ауданының артуына байланысты жоғарылайды. Невирапинді 150 мг/м2 күніне екі рет (150 мг/м2 –ден күніне бір рет екі апталық бастапқы кезеңнен кейін) дозалау геометриялық орташа мәнін немесе невирапин концентрациясының 4-6 мкг/мл аралығындағы (ересек емделушілерге арналған деректерден алынған) орташа минимумын алуға мүмкіндік береді. Бақыланатын невирапиннің ең төмен концентрациялары екі әдісте салыстырмалы болды.

Фармакодинамикасы

Невирапин АИВ-1 кері транскриптазасының нуклеозидті емес тежегіші (КТНЕТ) болып табылады. Ол кері транскриптазамен тікелей байланысады және осы ферменттің катализдік бөлігінің бұзылуын туындата отырып, ДНҚ-полимеразаның РНҚ- тәуелді және ДНҚ-тәуелді белсенділігін бөгейді. Невирапиннің белсенділігі матрицамен немесе нуклеозидты трифосфаттармен бәсекелеспейді. Невирапин АИВ-2 кері транскриптазасын және эукариот жасушалардың (адамның α, β, γ немесе δ ДНҚ-полимеразалары сияқты) ДНҚ полимеразасын тежемейді.

Клиникалық зерттеулерде Невирапин ЖТЛП жоғарылауымен және ЖТЛП құрамындағы жалпы холестериннің холестеринге қатынасының қосынды жоғарылауымен байланысты болды, ол жалпы популяцияда жүрек-қантамырлық қауіптің төмендеуінің куәсі ретінде қарастырылуы мүмкін.

Бірақ, невирапиннің АИВ жұқтырған емделушілерде кардиоваскулярлық қаупінің модификациясына әсеріне қатысты арнайы зерттеулер жүргізілмегендіктен, анықталған өзгерістердің клиникалық салдары белгісіз. Антиретровирусты препараттарды таңдау алдымен олардың вирусқа қарсы тиімділігіне негізделуі керек.

АИВ-1 сезімталдық in vitro

Невирапиннің вирусқа қарсы белсенділігі, шеткергі қанның мононуклеарлы жасушаларын, моноциттерден алынған макрофагтардың және лимфобласты жасушалардың жүйесін қоса, әртүрлі жасушалар жүйесінде in vitro бағаланды. Адам кіндігінің қанынан және 293 жүйедегі адам бүйрегінің эмбриональді жасушаларынан алынған лимфоциттерді қолданумен жақын арада аяқталған зерттеулерде АИВ-1 зертханалық және клиникалық изоляттарына қатысты EC50 (50% тежейтін концентрациясы) мәні 14-тен 302 нмольге дейін ауытқиды.

Невирапин АИВ-1 M тобының A, B, C, D, F, G және H клейдтерінің (биологиялық тармақтарының) изоляттарына және айналымдағы рекомбинантты түрлеріне (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG және CRF12_BF (EC50 мәнінің медианасы 63 нмоль құрады) қатысты in vitro антивирусты әсер көрсетті. Невирапин АИВ-1 О тобының және АИВ-2 изоляттарына қатысты in vitro вирусқа қарсы белсенділік иеленбеді.

Невирапин эфавирензбен біріктірілімде АИВ-1-ге in vitro айқын антагонистік антивирусты әсер көрсетті және протеаза тежегіші ритонавирге және бірігу тежегіші энфувиртидке қосқанда аддитивті антивирусты әсер иеленді. Невирапин протеаза тежегіштері ампренавирмен, атазанавирмен, индинавирмен, лопинавирмен, нелфинавирмен, сагвинавирмен және типранавирмен біріктірілімде, сондай-ақ КТНТ абакавирмен, диданозинмен, эмтрицитабинмен, ламивудинмен, ставудинмен, тенофовирмен және зидовудинмен біріктірілімде АИВ-1-ге қатысты аддитивті немесе синергиялық белсенділік танытты. Невирапиннің АИВ-1 қатысты вирусқа қарсы белсенділігі адефовир препаратының анти-HBV мен рибавирин препаратының анти-HCV антагонистік әсерімен in vitro төмендейді.

Невирапин таблеткасын қабылдауда төзімділік

Невирапинге төзімділіктің мутациясы препаратты бір рет қабылдағаннан кейін (HIVNET 012 зерттеулері) 6-8 апта ішінде 111 әйелдің 21-де (19%-да) анықталды. Невирапинге төзімділікпен астасқан мутациялар ішінде , осы әйелдерде K103N (57%) мутациясы жиірек анықталды, ары қарай K103N және Y181C (19%) қоспасындағы мутация анықталды. Босанғаннан кейін 12-24 айдан соң қайтадан тексергенде Невирапинге төзімділікпен астасқан мутациялар 6-8 аптадан кейін мутациялар анықталған әйелдердің біреуінде де (n=11) анықталған жоқ.

Невирапинге төзімділік жұқпа жұқтырған 24 жаңа туғандардың (HIVNET 012 зерттеулері) 11-де (46%) анықталды. Жиірек Y181C мутациясы анықталды. 6-8 апталық жасында мутациялар анықталған барлық жаңа туғандар арасында (n = 7), 12 айында қайта тексергенде Невирапинге төзімділікпен астасқан мутациялар анықталған жоқ.

АИВ-1 анасынан баласына трансмиссиясының алдын алу үшін, Невирапин препаратының бір реттік дозасын, содан кейін АИВ-1 емдеу мақсатында, Невирапин препаратын басқа антиретровирусты препараттармен біріктірілімде қабылдаған әйелдерде жүргізілген зерттеулерде вирусологиялық тиімсіздігі 123 емделушінің 29-да (24%), оның ішінде Невирапинге бастапқы төзімділікпен 13 әйелдің бесеуінде (38%) анықталған.

АИВ жұқтырған аналардан туған, 30 АИВ-жұқтырған балаларда жүргізілген зерттеулерде, 15 бала алдымен плацебо қабылдады, 15 – Невирапин суспензиясын қабылдады. Кейіннен екі топ та Невирапин суспензиясын басқа антиретровирусты препараттармен біріктірілімде қабылдады. Біріктірілген антиретровирусты емді қабылдағаннан кейін 6 айдан соң вирусологиялық тиімсіздік алдымен плацебо қабылдаған балаларға қарағанда (15 баланың ішінде 1 балада) алдымен Невирапиннің бір реттік дозасын қабылдаған жаңа туғандардың айтарлықтай көбінде (15 баланың ішінде 10 балада) анықталды.

Невирапиннің бір реттік дозасының басқа антиретровирусты препараттармен біріктірілімі невирапинге төзімділіктің даму жиілігін төмендетеді.

Айқаспалы төзімділік

КТНЕТ-ге айқаспалы төзімділігі бар АИВ штаммдарының тез пайда болатындығы in vitro зерттеулермен анықталды. КТНЕТ Невирапин мен кері транскриптазаның нуклеозидты тежегіштері арасындағы айқаспалы төзімділік бойынша деректер өте аз. in vitro зерттеуде көрсетілгендей төрт емделушіден алынған ZDV-ға төзімді изоляттар Невирапинге сезімталдығын сақтады және алты емделушіден алынған препаратқа төзімді изоляттар ZDV және ddl сезімтал болды. Невирапин мен АИВ протеаза тежегіштері арасында айқаспалы төзімділік болу ықтималдығы аз, өйткені қатысушы ферменттер «нысанасы» әртүрлі.

Невирапинге вирусологиялық тиімсіздіктің даму жағдайында делавирдинге және эфавирензге айқаспалы төзімділікті күтуге болады. Кейіннен құрамында этравирин бар (төзімділікке тест нәтижесіне байланысты) режимді қолдануға болады.

Невирапин препараты АИВ-1 жұқпаны емдеуде монотерапия ретінде қолданылмауы немесе тиімсіз болып табылған емдеу режиміне жалғыз препарат ретінде қосылмауы керек. Невирапин монотерапия ретінде қолданылған жағдайда, вирустың төзімділігі тез дамиды, ол кері транскриптазаның басқа нуклеозидті емес тежегіштеріне тән болып табылады. Невирапинмен біріктірілімде қолдану болжамданған жаңа антиретровирусты препараттарды таңдағанда айқаспалы төзімділік даму мүмкіндігі туралы деректерді ескеру керек.

Құрамында Невирапин бар антиретровирусты емдеу режимін тоқтатқан жағдайда осы препараттың ұзақ жартылай шығарылу кезеңін ескеру керек.

Егер невирапинге қарағанда қысқа жартылай шығарылу кезеңімен антиретровирусты дәрілерді қолдануды бір мезгілде тоқтатқан жағдайда бір апта немесе одан асатын мерзім бойы сақталатын невирапиннің төмен концентрациясына байланысты АИВ-1-ге төзімділік дамуы мүмкін.

Қолданылуы

• ересектер мен 16 жастан асқан дене салмағы 50 кг артық балаларда кем дегенде басқа екі антиретровирусты препараттармен біріктірілімде АИВ-1 жұқпасын емдеуде

Қолдану тәсілі және дозалары

Ересектер және 16 жастан асқан дене салмағы 50 кг артық балалар:

Невирапиннің ұсынылатын дозасы – бастапқы 14 күн бойына күніне 200 мг бір таблетка (бұл бастапқы кезеңді пайдалану керек, өйткені бұл арада бөртпе жиілігі азаятыны анықталған), ал содан кейін, екіден кем емес қосымша антиретровирустық препараттармен біріктірілімде күніне 2 рет 200 мг бір таблетка.

Жиынтық тәуліктік дозасы 400 мг аспауы тиіс.

Біріктірілген емді қолданған жағдайда дайындаушымен ұсынылған дозалау және мониторингілеу ережелерін сақтау керек.

16 жасқа дейінгі балалар: жоғарыда сипатталған дозалау сызбасы, үлкенірек жастағы балаларға, әсіресе 16 жастан асқан дене салмағы 50 кг артық балаларға қолдануға болады. 16 жасқа дейінгі дене салмағы 50 кг кем балаларға Невирапин ішуге арналған суспезиясы препаратын қабылдау ұсынылады.

Дозаны бақылау

Емделушіні Невирапинді күнделікті тағайындалғандай қабылдау керектігі туралы ескерту керек. Препаратты қабылдауды жіберіп алған жағдайда емделуші келесі дозаны екі еселендірмеуі керек, бірақ мүмкіндігінше тезірек кезекті дозаны қабылдау керек. Невирапинмен емді бастағанға дейін, сондай-ақ емдеу уақыты бойына белгілі бір аралықпен биохимиялық зерттеулер, оның ішінде бауыр функциясына зерттеу жүргізілуі тиіс.

Препаратты 200 мг дозада күнделікті қабылдаудың 14-күндік бастапқы кезеңінде бөртпе байқалған емделушілерде, дозасын бөртпе қайтқанша ұлғайтуға болмайды. Препараттың 200 мг/күніне 1 рет күнделікті дозасы жағдайында қабылдау 28 күннен аспауы керек, осы кезеңде препаратты қабылдаудың мақсатқа сай режимі анықталуы керек.

Невирапин қабылдаудағы 7 күннен астам үзіліс жағдайында емделушілер емді жаңғыртқанда қайтадан ұсынылған қолдану режимін пайдалануы керек, яғни екі апталық енгізу кезеңін қолданып препаратты 200 мг дозада күніне бір рет (бастапқы кезең), содан кейін екі апталық енгізу кезеңін қолданып 200 мг дозада күніне екі рет қабылдауы керек.

Жағымсыз әсерлері

Емнің алғашқы 18 аптасы өту барысында мұқият бақылау талап етілетін қауіпті кезең болып табылады. Бұл кезең болуы мүмкін ауыр және өміріне қауіпті жағымсыз реакцияларды анықтау үшін емделушілерді мұқият бақылауды талап етіледі.

Жағымсыз құбылыстар келесі жіктемені қолданып төменде көрсетілген: жиі ≥1/100 <1/10 дейін, жиі емес ≥1/1000 <1/100 дейін, сирек ≥1/10000 <1/1000 дейін, өте сирек <10000.

Өте жиі

- бөртпе (дененің жоғары бөлігінде, бетте және аяқ-қолдарда орналасқан, қышынумен жүретін немесе онсыз)

Жиі

• гранулоцитопения

• аллергиялық реакциялар (анафилаксия, ангионевротикалық ісіну, есекжем)

• бас ауыруы

• жүрек айнуы, құсу, диарея

• гепатит, оның ішінде күрделі және өмірге қауіпті гепатоуыттылық

• дене температурасының жоғарылауы (қызба), артралгия, миалгия

• шаршағыштық

• бауыр функциясы көрсеткіштерінің өзгеруі: повышение уровня аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), трансаминаза, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГП), жалпы билирубин деңгейінің жоғарылауы, сілтілі фосфатаза деңгейінің төмендеуі

Жиі емес

• анемия, нейтропения

• күрделі және өмірге қауіпті тері реакциялары, фатальді жағдайларды қоса, Стивенс-Джонсон синдромы (СДС), уытты эпидермальді некролиз (УЭН)

• қызба, артралгия, миалгия және лимфа түйіндерінің үлкеюімен сипатталатын аса жоғары сезімталдық синдромы

• эозинофилия, гранулоцитопения, бүйрек функциясының бұзылуы (сондай-ақ ішкі ағзалардың басқа да зақымдану белгілері туралы хабарланды)

• сарғаю

• іштің ауыруы

• артериялық қысымның жоғарылауы

Сирек

– өліммен аяқталуы мүмкін, фульминантты гепатит

Қолдануға болмайтын жағдайлар

• препараттың белсенді компонентіне және/немесе кез келген компонентіне аса жоғары сезімталдық

• бауыр функциясының ауыр бұзылуы (Child-Pugh жіктемесі бойынша С класы), АСТ немесе АЛТ деңгейлерінің қалыптың жоғарғы шегінен (ҚШЖ) 5 еседен астам артатын бастапқы жоғарылауы (ҚЖШ 5 еседен аз асатын деңгейге дейін тұрақты төмендеген кезге дейін)

• сыртартқысында невирапинмен емдеу жоғары сезімталдықтың бөртпе түріндегі аса жоғары сезімталдық реакциялары немесе жалпы симптомдар немесе гепатиттің дамуымен жүрген және препаратты тоқтату талап етілген емделушілерге қайта тағайындау

• бұрын невирапинмен емдеу барысында ҚЖШ 5 еседен астам асатын, АСТ немесе АЛТ деңгейінің жоғарылауы байқалған немесе невирапинді қайталап қабылдағаннан кейін бауыр функциясының бұзылуы жаңғырған емделушілерге қайта тағайындау

• тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы ауруы (галактоземия, Лаппа лактаза тапшылығы немесе глюкозо-галактоза сіңуінің төмендеу синдромы)

• невирапиннің клиникалық әсерінің төмендеуі және плазмадағы концентрациясы төмендеу қаупіне байланысты құрамында сусло St. John (Шілтерлі шайқурай) бар өсімдік тектес препараттармен бір мезгілде қолдану

• эфавирензбен, делавирдинмен, этравиринмен, рилпивиринмен, элвитегравирмен (кобицистатпен біріктірілімде), боцепревирмен, рифампицинмен, кетоконазолмен, атазанавирмен*, фосампренавирмен*, саквинавирмен*, типранавирмен* біріктірілімде бір мезгілде қолдану

• жүктілік және лактация кезеңі

• 16 жасқа дейінгі және дене салмағы 50 кг жетпейтін балалар (осындай емделушілерге Невирапинді ішуге арналған суспензия түрінде қабылдау ұсынылады)

• сақтықпен: телапревирмен, рифабутинмен, флуконазолмен

____________________

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Невирапин бауырдың P450 цитохромы жүйесінің (CYP3A, CYP2B) метаболизденетін ферменттерінің индукторы болып табылады және CYP3A немесе CYP2B қарқынды метаболизденетін дәрілік препараттардың плазмадағы концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін

(«Фармакокинетика» бөлімін қара). Сондықтан бұрын CYP3A немесе CYB2B көмегімен метаболизденетін қандай-да болмасын препараттың дозалау режимі таңдап алынған емделушіні Невирапин препаратымен емдеуді бастаса, осы препараттың дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Тағам, антацидтер немесе сілтілі буферлік заттың қатысуымен түзілген препараттар невирапиннің сіңуіне әсер етпейді.

Дәрілік өзара әрекеттесуі туралы деректер кестеде 95% сенімділікпен берілген.

Микробқа қарсы, антиретровирусты, кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері

Енгізу тежегіштері

Интеграза тежегіштері

B және C гепатиттерін емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар

Антибиотиктер

Антацидтер

Антитромботикалық дәрілер

Контрацептивтер

Анальгетиктер/апиындар

Өсімдік тектес препараттар

§ = Cmin әдістің анықталу шегінен төмен

↑ = Жоғарылауы, ↓ = Төмендеуі,  = Әсерінің болмауы

a деректер орташа геометриялық түрінде 90 % сенімділікпен берілген

Басқа ақпарат

Адам бауыры микросомаларын қолданумен in vitro зерттеулер көрсеткендей, дапсон, рифабутин, рифампицин және триметоприм/сульфаметоксазол болғанда невирапиннің гидроксилденген метаболиттерінің түзілуі өзгермейді. Кетоконазол мен эритромицин невирапиннің гидроксилденген метаболиттерінің түзілуін айтарлықтай тежеді. Клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ.

Айрықша нұсқаулар

Невирапинмен емдеудің алғашқы 18 аптасында болуы мүмкін ауыр және өмірге қауіпті тері реакцияларын (Стивенс-Джонсон синдромы [ССД] және/немесе уытты эпидермальді некролиз [УЭН]) ауыр гепатит/бауыр жеткіліксіздігін анықтау үшін өту барысында емделушілерді мұқият бақылау қажет етілетін маңызды кезең болып табылады. Гепатологиялық және дерматологиялық реакциялардың қаупі көбінесе емнің алғашқы 6 аптасында болады. Бауыр тарапынан жағымсыз әсерлер қаупі әйелдерде және CD4+ жасушалардың (CD4+ рецепторлар бар D4- лимфоциттер, Т-хелперлер) жоғарырақ санымен емделушілерде жоғары.

Әсіресе бастапқы 14 күндік кезеңде емдеудің ұсынылатын режимін қатаң сақтау қажет.

Тері тарапынан реакциялар Оқшауланған бөртпе дамыған жағдайда мұқият бақылау талап етіледі. Айқын бөртпе немесе жалпы симптомдармен (қызба, сулы бөртпенің түзілуі, ауыз қуысында өзгерістер, конъюнктивит, беттің ісінуі, буындар мен бұлшықеттердегі ауырулар, жалпы әлсіздік) қатар жүретін бөртпе дамыған жағдайда, Стивенс-Джонсон синдромында немесе уытты эпидермальді некролизде Невирапинді қабылдау тоқтатылуы керек. Невирапин бөртпемен және жалпы симптомдармен, сондай-ақ ішкі ағзалардың өзгеруімен, оның ішінде гепатитте, эозинофилияда, гранулоцитопенияда және бүйрек функциясының бұзылуында, немесе ішкі ағзалардың басқа да зақымдану белгілерімен сипатталатын ( «Жағымсыз әсерлер» бөлімін қара) асқын сезімталдық реакциялары дамыған жағдайында қолданылуын тоқтату керек.

Невирапинмен уыттанудың негізгі көрінісі бөртпе болып табылатындығын емделушілерге айту қажет. Емдеудің бастапқы кезеңі қолданылуы керек, ол бөртпенің даму жиілігін азайтады. Көптеген жағдайларда Невирапинді қабылдаумен байланысты бөртпе емнің алғашқы алты аптасы ішінде пайда болады. Сондықтан осы уақыт бойы емделушілерді тері реакциясына мұқият бақылау керек. Бастапқы емделу кезеңінде қандай да болсын бөртпе дамыған жағдайда емделушілер препарат дозасын, бөртпе жоғалғанша, арттырмау керектігінен хабардар болуы тиіс. Күнделікті 200 мг дозада препаратты қабылдау 28 күннен аспауы тиіс, осы кезеңде прпаратты қабылдаудың мақсатқа сай режимі анықталуы керек. Препаратты қабылдауда тері және/немесе бауыр реакцияларымен емделушілерде сирек жағдайда қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозы байқалған (рабдомиолиз).

Преднизолонды (күніне 40 мг, Невирапинді алғашқы 14 күн бойы қабылдау кезінде) бір мезгілде қолдану бөртпенің пайда болу жиілігін азайтпайтынын, керісінше, емдеудің алғашқы 6 аптасы ішінде тері реакцияларын жиілететіндігін көрсетті.

Ауыр тері реакцияларының даму факторларының санына емдеудің бастапқы кезеңінде 200 мг доза препаратты қолдану жөніндегі нұсқауларды бұзу жатады. Дерматологиялық реакциялардың өте ауыр нәтижелерінің даму қаупі ауру белгілері басталғаннан кейін медициналық жәрдем алуды баяулатқан жағдайда арта түседі. Невирапинді қолданған жағдайда да, сонымен қатар құрамында Невирапин жоқ еммен емдеген кезде де әйелдерде бөртпелердің даму қаупі шамамен еркектерге қарағанда көбірек болады.

Айқын бөртпе немесе жалпы симптомдармен (қызба, күлдіреуіктердің түзілуі, ауыз қуысындағы өзгерулер, конъюнктивит, беттің ісінуі, буындар мен бұлшық еттердің ауыруы, жалпы дімкәстік) қоса қабаттасатын бөртпе пайда болған емделуші препарат қабылдауды тоқтатуы және дәрігерден кеңес алуы тиіс. Невирапинді осы емделушілерге қайталап қолдануға болмайды. Егер емделушіде бөртпе пайда болса немесе Невирапинді қабылдаумен байланысты екеніне күдік бар болса бауыр функциясына зерттеу жүргізілуі керек. Орташа немесе айқын бұзылулары бар (АСТ немесе АЛТ қалыптың жоғары шегінен 5 еседен астамға артып кетеді) емделушілерде Невирапин тоқтатылуға тиіс. Ішкі ағзалардың зақымдану белгілерімен, мысалы гепатитпен; эозинофилиямен, гранулоцитопениямен және бүйрек функциясының бұзылуымен біріккен жалпы симптомдармен (қызба, артралгиялар, миалгиялар және лимфаденопатия) қатар жүретін бөртпемен сипатталатын асқын сезімталдық реакциялары пайда болған жағдайда, Невирапин қабылдау тоқтатылуға тиіс; препаратты қайталап қолдануға болмайды.

Бауыр тарапынан реакциялар Невирапинмен емделіп жүрген емделушілерде фатальді фульминантты гепатитті қоса, ауыр немесе өмірге қауіп төндіретін гепатуыттылық, білінді. Алғашқы 18 апта емдеу негізгі мәнге ие, оның барысында мұқият бақылау жүргізу қажет болады. Бауыр тарапынан болатын реакциялардың өте жоғары қаупі алғашқы 6 апталық ем кезінде байқалады. Алайда қауіп осы кезеңнен кейін де сақталады, ұдайы бақылау емдеу барысында кейін де жалғасуы тиіс.

Емделушілерді бауыр тарапынан реакциялар Невирапиннің уыттылығының негізгі түрі болып табылатындығын және гепатиттің белгілері немесе симптомдары байқалған емделушілер Невирапинді қабылдатуды дереу тоқтатуы және бауыр функциясының көрсеткіштерін бағалауды қамтитын тексерілулер үшін дереу медициналық мекемеге қаралуы керектігі туралы ескерту керек.

Бауыр жеткіліксіздігінің дамуын қоса, бауыр трансплантациясын қажет ететін күрделі гепатоуыттылығы туралы АИВ-жұқтырған тұлғалармен қатынаста болғаннан кейін алдын алу мақсатында Невирапиннің көп реттік дозасын қолданғанда хабарланған, ол осы препаратты қолдану үшін, дәлелденген көрсетілімдер санына жатпайды, сондықтан мүлдем ұсынылмайды.

Кез келген антиретровирусты ем жүргізу кезінде, оның ішінде Невирапин енетін режимді қолдану кезінде бауыр тарапынан жағымсыз реакциялардың өте жоғары қаупі, АСТ немесе АЛТ деңгейлерінің қалыпты жоғарғы шегімен салыстырғанда, бастапқыда 2,5 еседен астамға артқан кезде және/немесе B және/немесе C гепатиті болған кезде білінеді. Бөртпемен астасқан гепатологиялық реакциялардың даму қаупі әйелдерде еркектерге қарағанда үш есе (1,5 %-бен салыстырғанда 4,6 %) жоғары. Невирапинмен емдеу кезінде бөртпемен байланысқан гепатологиялық реакциялардың даму қаупі CD4 жасуша саны өте жоғары емделушілерде жоғары болуы мүмкін. Ретроспективті талдама деректері бойынша, CD4 жасуша саны мм3-ге шаққанда 250 жасушадан астам болатын әйелдерде бөртпемен байланысқан гепатологиялық реакциялар қаупі CD4 жасуша саны мм3-ге шаққанда 250 жасушадан кем болатын әйелдерге қарағанда 9 есе жоғары (0,9%-бен салыстырғанда 8,4 %) болды. Жоғары қауіп, CD4 жасуша саны мм3-ге шаққанда <400 жасуша болатын еркектермен салыстырғанда, CD4 жасуша саны мм3-ге шаққанда >400 жасуша болған еркектерде (0,7 %-мен салыстырғанда 4,5 %) байқалды.

Анықталмайтын вирустық жүктемемен емделушілердің плазмасында (50 копий/мл кем) уыттылық қаупінің CD4+ жасушалар санына байланысты жоғарылауы байқалған жоқ.

Бауыр функциясын бақылау

Невирапинді қолданған кезде бауыр функциясы көрсеткіштерінің, кейде емдеудің алғашқы аптасы ішінде пайда болатын өзгерулер жөнінде айтылған. Бауыр ферменттері деңгейінің симптомсыз жоғарылауы жиі айтылады және Невирапинді қолдану үшін сөзсіз қарсы көрсетілім болып табылмайды. Гамма-глутамил трансферазаның симптомсыз жоғарылауы емді жалғастыру үшін қарсы көрсетілім болып табылмайды.

Бауыр функциясының көрсеткіштерін, емделушінің клиникалық жағдайына байланысты қысқа уақыт аралығынан кейін, әсіресе алғашқы 18 апталық ем ішінде қатаң түрде бақылап отыру керек. Клиникалық және зертханалық бақылау Невирапинмен емдеудің барлық кезеңі бойы жалғасуға тиіс.

Дәрігерлер мен емделушілер анорексия, жүректің айнуы, сарғаю, билирубинемия, ахолиялы нәжіс, гепатомегалия немесе бауырдың ауырғыштығы сияқты гепатит белгілері немесе симптомдарына көңіл бөлуі тиіс. Емделушілер мұндай жағдайларда медициналық кеңес алу қажеттілігінен хабардар болуға тиіс. АСТ немесе АЛТ, емдеуді бастар алдында немесе емдеу барысында қалыптың жоғары шегімен салыстырғанда 2,5 еседен астамға жоғарылаған жағдайда бауыр функциясының көрсеткіштері жүйелі клиникалық қаралу кезінде жиірек тексерілуге тиіс.

Невирапин бастапқы АСТ немесе АЛТ деңгейлері қалыптың жоғары шегімен 5 еседен астамға асып кететін емделушілерге (ол ҚЖШ-нен 5 еседен асып кетуге қарағанда аздау болатын деңгейге тұрақты төмендегенше) тағайындалмауға тиіс.

Егер АСТ немесе АЛТ емделу барысында ҚЖШ-нен 5 еседен астамға артып кетсе, Невирапин дереу тоқтатылуға тиіс. Егер АСТ және АЛТ деңгейлері бастапқы мәніне оралса, және емделушіде гепатиттің қандай да болсын клиникалық белгілері, жалпы симптомдар немесе ішкі ағзалар функциясының бұзылғанын көрсететін басқа да құбылыстар пайда болмаса, Невирапинді қолдану (егер клиникалық қажеттілік болса) қайта жаңғыртылуы мүмкін. Ол туралы шешім әрбір жеке жағдайларда клиникасына қарай қабылданады. Невирапинді қайталап тағайындау жоғары клиникалық және зертханалық сақтық жағдайында, бастапқыда тәулігіне 200 мг дозада (14 күн бойы), кейін оны тәулігіне екі рет 200 мг-ға дейін арттыра отырып, жүзеге асырылуға тиіс. Егер бауыр функциясы бұзылуы қайта жаңғырса, Невирапинмен емдеуді мүлдем тоқтатқан жөн.

Егер келесі анорексия, жүректің айнуы, құсу, сарғаю, және зертханалық бұзылыстар (ГГТ-ның қатысуынсыз, бауыр функциясының көрсеткіштерінің орташа немесе айтарлықтай өзгеруі) секілді клиникалық бұзылыстармен қатар жүретін гепатит пайда болса, Невирапинді қабылдауды мүлдем тоқтату керек. Невирапинмен туындаған клиникалық айқын гепатит дамуы салдарынан оны қабылдау тоқтатылған емделушілерге невирапинді қайталап тағайындауға болмайды.

Басқа да сақтандырулар

Невирапинді басқа антиретровирусты препараттармен біріктіріп қолданған кезде панкреатит, шеткергі нейропатия және тромбоцитопения секілді жағымсыз реакциялардың дамуы туралы хабарланды. Олардың пайда болуы Невирапинді басқа препараттармен біріктіріп қолданған кезде күтілуі мүмкін; бұл жағдайлардың Невирапинге байланысты болу мүмкіндігі аз.

Невирапин немесе басқа кез келген антиретровирусты ем қабылдап жүрген емделушілерде оппортунистік жұқпалар және АИВ жұқпалардың басқа да асқынуларының дамуы жалғасуы мүмкін. Сондықтан осындай емделушілер АИВ-жұқпамен астасқан ауруларды емдеуде тәжірибесі бар дәрігерлердің мұқият клиникалық бақылауында қалуы керек.

Невирапин бауырмен қарқынды метаболизденеді, ал невирапиннің метаболиттері негізінен бүйректермен шығарылады. Фармакокинетикалық зерттеулер нәтижесі Невирапинді бауыр функциясының орташа бұзылуымен емделушілерге (Child-Pugh жіктемесі бойынша В ккатегориясы) тағайындағанда сақтық шараларын сақтау керектігін көрсетеді. Невирапинді бауыр функциясының айқын бұзылуымен (Child-Pugh жіктемесі бойынша С категориясы) емделушілерге тағайындауға болмайды.

Гемодиализдегі бауыр функциясының бұзылуымен емделушілерде жүргізілген фармакокинетикалық зерттеулер көрсеткендей, диализдің әрбір сеансынан кейін 200 мг құрайтын дозаны қосумен Невирапинмен қосымша ем диализдің Невирапин клиренсіне әсерін компенсациялауда көмектесуі мүмкін. Осылайша, креатинин клиренсі 20 мл/мин асатын емделушілерде Невирапиннің дозасын өзгерту қажет етілмейді.

Пероральді гормональді контрацептивтерді (ГК) Невирапин қабылдайтын әйелдерде контрацепцияның жалғыз әдісі ретінде қолдануға қолдануға болмайды. ДМПА басқа Невирапинмен біріктірілімде ГК дозасының тиімділігі мен қауіпсіздігі (қолданудың барлық түрі), анықталған жоқ.

Оларды бір мезгілде қолданғанда Невирапин мен Варфариннің өзара әрекеттесуі қан ұю уақытының ұзаруы, сондай-ақ қысқару мүмкіндігімен күрделі болып табылады. Антикоагулянттар деңгейін мұқият мониторингілеу ұсынылады.

Иммунды реактивация синдромы

Елеулі иммунитет тапшылығымен АИВ жұқтырған емделушілерде біріктірілген антиретровирусты емді тағайындау кезінде симптомсыз немесе қалдық патогенді микроорганизмдерге қабыну реакциясының күшеюі, ауыр клиникалық аурулар немесе симптомдардың нашарлауын туындатуы мүмкін. Негізінен осындай реакциялар біріктірілген антиретровирусты емнің алғашқы бірнеше аптасы немесе айлары ішінде бақыланады. Оның мысалдары болып табылады: цитомегаловирусты ретинит, жайылған және/немесе оқшауланған микобактериялық жұқпалар және пневмоцистті пневмония. Сондай-ақ иммунитеттің реактивациясы жағдайында пайда болатын аутоиммунды бұзылыстар (Грейвс ауруы секілді) туралы хабарламалар бар. Әйтсе олардың емге қатысты пайда болу мерзімі анықталған жоқ, және осы құбылыстар емді бастағаннан кейін бірнеше айдан кейін пайда болуы мүмкін.

Кез келген қабыну симптомдары талдануы және қажет болғанда ем тағайындалуы керек.

Невирапин таблеткасының құрамында лактоза бар. Галактозаны көтере алмаушылықтың сирек кездесетін тұқым қуалаған ауруымен (галактоземия, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкозо-галактозаның төмендеген сіңірілуі синдромы) емделушілерге осы препаратты қабылдауға болмайды.

Невирапин қабылдайтын емделушілерге, жүкті болуға кедергі ететін ішке қабылданатын дәрілерді және басқа гормональді әдістерді контрацепцияның жалғыз әдісі ретінде қолдануға болмайды, өйткені невирапин осы препараттардың плазмадағы концентрациясын төмендетуі мүмкін.

Одан басқа, Невирапинмен емделу кезінде оральді контрацепциялық дәрілерді гормональді реттеу мақсатында қолданған жағдайда, гормональді емнің емдік әсерін бақылау керек.

Невирапинді бала тууға қабілетті әйелдерге тағайындаған жағдайда контрацепцияның басқа әдістерін (мысалы, бөгеттік) қолдану ұсынылады.

Адамда фертильділікке әсері туралы деректер жоқ.

Педиатрияда қолданылуы

16 жасқа дейінгі балаларға Невирапинді ішуге арналған суспензия түрінде қабылдау ұсынылады.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Автокөлік жүргізу және механизмдерді басқару қабілетіне қатысты арнайы зерттеулер жүргізілмеген. Әйтсе де емделушілерді Невирапинмен емделу кезінде шаршағыштық (әлсіздік) секілді жағымсыз реакциялардың мүмкіндігі туралы ескерту керек.

Егер емделушілер шаршағыштық /әлсіздікті сезінсе, оларға автокөлік жүргізу және механизмдерді басқару секілді әлеуетті қауіпті қызмет түрлерімен айналысуға болмайды.

Артық дозалануы

Симптомдары: ісінулер, түйінді эритема, қажығыштық, қызба, бас ауыру, ұйқысыздық, жүрек айнуы, өкпедегі инфильтраттар, бөртпе, бас айналуы, құсу, трансаминаза деңгейінің артуы және дене салмағының азаюы.

Емі: артық дозалануын жоюға арналған у қайтарғысы жоқ. Невирапинмен артық дозалану жағдайлары туралы хабарланған (15 күнге дейін, күніне 800-ден 6000 мг дейін қабылдау)

Препаратты тоқтатқаннан кейін барлық көрсетілген құбылыстар тоқтаған.

Шығарылу түрі және қаптамасы

200 мг таблеткалар.

60 таблеткадан жоғары тығыздықтағы полиэтилен контейнерге салынған.

1 контейнерден медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 300С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

AUROBINDO PHARMA LIMITED

Unit III, Survey No. 313, Bacupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District, (A. P.), Үндістан.

Тіркеу куәлігінің иесі

AUROBINDO PHARMA LIMITED, Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

050046, Алматы қ-сы, Солодовников к-сі, 21/289

Тел. (727) 392-74-05