Ламивудин,зидовудин и невирапин

МНН: Зидовудин, Ламивудин, Невирапин
Производитель: Aurobindo Pharma Limited
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Зидовудин, ламивудин и невирапин
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020717
Информация о регистрации в РК: 23.07.2014 - 23.07.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 800 KZT

Инструкция

Торговое название

Ламивудин, зидовудин и невирапин

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг/300 мг/200 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: ламивудин 150.00 мг, зидовудин 300 мг, невирапин 200 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристал-лическая (РН 101), натрия крахмала гликолят, повидон (ПВПК-30), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат,

состав оболочки: оболочка Опадрай 13В58802 Белый (гидроксипропил-метилцеллюлоза 2910/Гипромеллоза 6 сP, титана диоксид (Е171), макрогол/PEG 400, полисорбат 80).

Описание

Таблетки капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой "С" на одной стороне и "72" на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Зидовудин, ламивудин и невирапин.

Код АТХ J05AR05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Ламивудин

Фармакокинетические свойства ламивудина исследованы у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов после введения однократных и многократных пероральных доз в диапазоне от 0,25 до 10 мг/кг.

Ламивудин быстро всасывается после перорального введения у ВИЧ-инфицированных пациентов. Абсолютная биодоступность у 12 взрослых пациентов составила 86% ± 16%. После перорального введения 2 мг/кг два раза в сутки 9 взрослым с ВИЧ, максимальная концентрация ламивудина в плазме крови (Cmax) составила 1,5 ± 0,5 мкг/мл. Площадь под кривой соотношения концентрация-время (AUC) и Cmax увеличились пропорцио-нально пероральной дозе в диапазоне значений от 0,25 до 10 мг/кг. Всасывание ламивудина более медленное при приеме с пищей (Tmax: 3,2 ± 1,3 часов) по сравнению с приемом натощак (Tmax: 0,9 ± 0,3 часов); Cmax при приеме с пищей составил на 40% ± 23% и оказался ниже, чем при приеме натощак. Значительные отличия в AUC при приеме с пищей или натощак отсутствовали, поэтому ламивудин можно назначать с пищей или без. Коэффициент кумуляции ламивудина у ВИЧ-положительных взрослых с нормальной почечной функцией составил 1,50 после 15 дней введения 2 мг/кг при многократном приеме перорально.

Распределение

Объем распределения после в/в введения ламивудина 20 пациентам составил 1,3 ± 0,4 л/кг, указывая на то, что ламивудин распределяется в экстраваскулярные пространства. Объем распределения не зависел от дозы и не соотносился с весом тела. Связывание ламивудина с белками плазмы человека низкое (<36%). Исследования in vitro продемонстрировали, что выше интервала концентрации 0,1 - 100 мкг/мл, количество ламивудина связанное с эритроцитами варьировалось от 53% до 57% и не зависело от концентрации.

Метаболизм

У человека, единственным известным метаболитом ламивудина является метаболит транс-сульфоксид. В течение 12 часов после однократной пероральной дозы ламивудина 6 ВИЧ-инфицированным взрослым, 5,2% ± 1,4% от дозы вывелось в виде метаболита транс-сульфоксида с мочой. Сывороточные концентрации данного метаболита не определены.

Выведение

Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс составил 0,22 ± 0,06 л/ч*кг, представляя собой 71% ± 16% от общего клиренса ламивудина.

Средний период полувыведения (Т ½) варьируется от 5 до 7 часов. Перораль-ный клиренс составил 0,37 ± 0,05 л/ч*кг. Пероральный клиренс и период полувыведения не зависели от дозы и веса тела в пределах диапазона дозирования от 0,25 до 10 мг/кг.

Зидовудин

Всасывание и биодоступность

Зидовудин хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). У взрослых после приема внутрь биодоступность зидовудина составляет 60–70%.

Уровень абсорбции площади под кривой «концентрация-время» (AUC∞) и период полувыведения зидовудина были одинаковыми вне зависимости от того, применялся препарат с пищей или натощак. Однако при применении препарата вместе с пищей, скорость абсорбции Cmax и tmax замедлялись, т.е. требовалось больше времени на всасывание препарата в организме. Учитывая вышеизложенное, препарат может применяться как с приемом пищи, так и натощак.

После приема внутрь максимальные концентрации зидовудина отмечались через 0,7 и 0,50 (0,25–2,00) ч и составили 2,0 мкг/мл (40 %). Значения для AUC составили 2,4 мкг·ч/мл (29%).

Связывание зидовудина с белками плазмы крови составляет 34-38%.

Распеределение

Зидовудин проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость (СМЖ). Через 2–4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм/выведение

5'-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом препарата в плазме крови и моче и составляет около 50-80% принятой дозы, которая выводится путем почечной экскреции. После внутривенного введения в крови также определялся метаболит - 3'-амино-3'-дезокситимидин.

Из исследований с использованием внутривенного зидовудина, средний конечный период полувыведения из плазмы составил 1,1 часа, а средний общий клиренс составил 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина рассчитан как 0,34 л/ч/кг, указывая на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками. Концентрации зидовудина повышены у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью.

Невирапин

Всасывание и биодоступность

Невирапин полностью всасывается (>90%) после перорального введения здоровым добровольцам и взрослым с инфекцией ВИЧ-1. Абсолютная биодоступность у 12 здоровых добровольцев после перорального введения однократной дозы составила 93 ± 9%. Пиковые концентрации невирапина в плазме 2 ± 0,4 мкг/мл (7,5 µM) были достигнуты к 4 часам после однократной 200 мг дозы. После многократных доз пиковые концентрации невирапина по-видимому увеличиваются линейно в диапазоне дозирования от 200 до 400 мг/сутки. Минимальные равновесные концентрации невирапина в 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 µM), (n = 242) были получены при 400 мг/сутки. Степень всасывания невирапина независит от приема пищи.

Распределение

Невирапин высоко липофилен и существенно не ионизируется при физиологическом pH. После введения здоровым взрослым кажущийся объем распределения (Vdss) невирапина составил 1,21 ± 0,09 л/кг, указывая на то, что невирапин широко распределяется у человека. Невирапин быстро пересекает плаценту и обнаруживается в грудном молоке. Невирапин примерно на 60% связывается с белками плазмы в диапазоне плазменной концентрации 1-10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости человека (n=6) составили 45% (± 5%) от концентраций в плазме; данное отношение приблизительно равно фракции, не связанной с белками плазмы.

Метаболизм/выведение

Исследования in vivo на человеке и исследования in vitro на микросомах печени человека продемонстрировали, что невирапин активно биотранс-формируется посредством метаболизма цитохрома P450 (окислительный) до нескольких гидроксилированных метаболитов.

Исследования in vitro на микросомах печени человека предполагают, что окислительный метаболизм невирапина опосредован преимущественно изоферментами цитохрома P450 из семейства CYP3A, хотя другие изоферменты могут играть второстепенную роль. Моча (81,3 ± 11,1%) представляет основной путь выведения по сравнению с калом (10,1 ± 1,5%). Более 80% радиоактивности в моче составляли глюкуронидные конъюгаты гидроксилированных метаболитов. Только мелкая фракция (<5%) радиоактивности в моче (представляющая <3% от общей дозы) состояла из исходного соединения, поэтому почечная экскреция играет незначительную роль в выведении исходного соединения.

Невирапин продемонстрировал, что он является стимулятором метаболических ферментов печеночного цитохрома P450. Фармакокинетика автоиндуцирования характеризуется приблизительно 1,5-2-кратным увеличением кажущегося общего клиренса невирапина, так как лечение продолжается с однократной дозы до двух-четырех недель дозирования 200-400 мг/сутки. Автоиндуцирование также приводит к соответствующему снижению терминального периода полувыведения невирапина из плазмы с приблизительно 45 часов (однократная доза) до приблизительно 25-30 часов после многократного дозирования 200-400 мг/сутки.

Фармакодинамика

Ламивудин, зидовудин и невирапин – комбинированный препарат, который содержит ламивудин, зидовудин и невирапин и оказывает противовирусное действие.

Ламивудин и зидовудин имеют синергичное ингибирующее действие на репликацию вирусов иммунодефицита человека – ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Оба активных ингредиента препарата метаболизируются внутриклеточно на трифосфаты. Ламивудин-трифосфат и зидовудин-трифосфат являются селективными конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Главным механизмом антивирусной активности является вмешательство в виде монофосфата в цепь вирусной ДНК, результатом чего будет прекращение ее репликации. Такая комбинация предотвращает развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые раньше не получали антиретровирусную терапию.

Невирапин, который входит в состав препарата, является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ). Непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК- и ДНК-зависимые реакции ДНК-полимеразы, нарушая каталитический центр фермента. Действие невирапина не является конкурентным относительно нуклеозидов и трифосфатов нуклеозидов.

Ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом.

Одна из причин развития резистентности ВИЧ-1 к ламивудину — появление изменений в M184V сайте вирусного генома, который тесно связан с активным сайтом обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184V могут появляться у больных, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Такие штаммы вируса характеризуются пониженной чувствительностью к ламивудину и слабой способностью к репликации. Штаммы ВИЧ, устойчивые к зидовудину, могут приобрести к нему чувствительность в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническая значимость этого явления не установлена.

Мутации в сайте M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Ламивудин сохраняет антиретровиру-сную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, имеющих М184V мутацию, резистентных к ламивудину. У штаммов ВИЧ с M184V мутациями определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину.

Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штамов ВИЧ с мутациями в локусе M184V.

Зидовудин активен в отношении вируса гепатита В и вируса Эпштейна-Барр in vitro; однако при использовании в качестве монотерапии у больных гепатитом В и ВИЧ-инфекцией он незначительно подавляет репликацию вируса гепатита В.

Невирапин оказывает антивирусное действие in vitro в отношении изолятов ВИЧ-1 группы M из клейдов A, B, C, D, F, G и H, и циркулирующих рекомбинантных форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12_BF (медиана значения EC50 составляла 63 нмоль). Невирапин не обладал противовирусной активностью in vitro в отношении изолятов ВИЧ-1 группы O и ВИЧ-2.

Невирапин в комбинации с эфавирензом оказывал выраженное антагонистическое антивирусное действие на ВИЧ-1 in vitro и обладал аддитивным антивирусным действием при добавлении к ингибитору протеазы ритонавиру и ингибитору слияния энфувиртину. Невирапин демонстрировал аддитивную или синергическую активность в отношении ВИЧ-1 в комбинации с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, сагвинавиром и типранавиром, а также в комбинации с НИОТ абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином. Противовирусная активность невирапина в отношении ВИЧ-1 in vitro была антагонистичной действию анти-HBV препарата адефовира и анти-HCV препарата рибавирина.

В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ-1, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ.

Перекрестная устойчивость между невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие различий вовлекаемых ферментов-«мишеней».

В случае развития вирусологической неэффективности к невирапину ожидается перекрестная резистентность к делавирдину и эфавирензу.

Невирапин не должен использоваться в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-1 инфекции или добавляться в качестве единственного препарата к режиму терапии, оказавшемуся неэффективным, так как быстро развивается устойчивость вируса, что характерно и для всех других ННИОТ. При выборе новых антиретровирусных препаратов, которые предполагается использовать в комбинации с невирапином, следует принимать во внимание данные о возможности развития перекрестной устойчивости.

В случае отмены антиретровирусного режима терапии, содержащего невирапин, необходимо иметь в виду длительный период полувыведения этого препарата. Если одновременно прекращается применение антиретрови-русных средств с более короткими, чем у невирапина периодами полувыведения, то вследствие низких концентраций невирапина, сохраняющихся в течение одной недели или более, может развиться устойчивость к ВИЧ-1.

Показания к применению

- лечение ВИЧ-инфекции Тип 1 (ВИЧ-1) у взрослых и детей в возрасте старше 16 лет

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ инфекции.

Рекомендуемая доза препарата составляет одну таблетку два раза в сутки.

Препарат Ламивудин, зидовудин и невирапин можно принимать независимо от приема пищи.

Препарат с фиксированной дозой Ламивудин, зидовудин и невирапин 150 мг/300 мг/200 мг нельзя назначать пациентам, которые впервые начинают применение невирапина, так как рекомендуемая начальная вводная дозировка для больных составляет 200 мг невирапина один раз в сутки в течение 2 недель, а данная фиксированная комбинация подразумевает двухкратный прием препарата Ламивудин, зидовудин и невирапин, что в сумме дает суточную дозу – 400 мг. После данной вводной дозы (отдельно препарат Невирапин, таблетки 200 мг), может выполняться повышение дозы (поддерживающая доза) до 200 мг невирапина два раза в сутки при отсутствии тяжелой желудочно-кишечной непереносимости или каких-либо реакций гиперчувствительности (напр., сыпь, отклонения от нормы показателей печени).

Наблюдение пациентов

Контроль за показателями печени необходимо выполнять до начала лечения препаратом и через соответствующие интервалы во время лечения.

Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными реакциями

Снижение дозы или прекращение лечения зидовудином может потребоваться у пациентов с уровнем гемоглобина от 7,5 г/дл (4,65 мкмоль/л) до 9 г/дл (5,59 мкмоль/л) или у пациентов с количеством нейтрофилов от 0,75 x 109/л до 1,0 x 109/л. Так как Ламивудин, зидовудин и невирапин является комбинирован-ным препаратом с фиксированной дозой, его нельзя назначать данным популяциям пациентов.

Почечная дисфункция

Дозу ламивудина необходимо снизить для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин до 150 мг 1 раз в сутки. Для зидовудина и невирапина снижение дозы требуется только при тяжелой почечной недостаточности. Невирапин поддается диализу, но дополнительная доза не требуется, если препарат принимается после диализа. Так как Ламивудин, зидовудин и невирапин является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, его нельзя назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам со средней степенью тяжести, так как рекомендуемая суточная доза ламивудина в комбинированном препарате Ламивудин, зидовудин и невирапин суммарно составляет – 300 мг.

Печеночная дисфункция

Коррекция дозы ламивудина не требуется для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности. Безопасность и эффективность ламивудина не установлена у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.

Данные у пациентов с циррозом предполагают, что кумуляция зидовудина может возникнуть у пациентов с печеночной недостаточностью из-за сниженной глюкуронидации. Может потребоваться снижение дозы, но так как доступны только ограниченные данные, точных рекомендаций сделать нельзя.

Могут наблюдаться повышенные уровни невирапина и кумуляция невирапи-на у пациентов с серьезным заболеванием печени. Невирапин нельзя вводить пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Так как Ламивудин, зидовудин и невирапин является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, его нельзя назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Необходимо соблюдать осторож-ность у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

Дозировка у пожилых

Фармакокинетика компонентов ламивудина, зидовудина, невирапина не исследована у пациентов старше 65 лет и специальные данные не доступны. Однако, так как в данной возрастной группе рекомендуется соблюдать особую осторожность из-за изменений связанных с возрастом, таких как снижение почечной функции и изменения показателей крови, рекомендуется проводить надлежащее наблюдение пациентов до и во время использования ламивудина, зидовудина и невирапина.

Необходимо отменить прием комбинированного препарата Ламивудин, зидовудин и невирапин, если у пациентов наблюдается сильная сыпь или сыпь, сопровождающаяся системными обнаружениями. Пациентам, у которых возникла легкая или умеренная сыпь во время 14-дневного вводного периода 200 мг/сутки, не требуется повышать дозу невирапина или начинать лечение комбинированным препаратом Ламивудин, зидовудин и невирапин, пока сыпь не пройдет.

Прием лекарственного средства Ламивудин, зидовудин и невирапин необходимо прекратить у пациентов, испытывающих серьезные отклонения от нормы печеночной пробы (кроме ГГТ), пока повышенный уровень показателей печени не вернется к исходному уровню. Возобновить прием невирапина можно с 200 мг в сутки, вместе с приемом отдельных лекарственных форм, содержащих ламивудин и зидовудин. Повышение суточной дозы до 200 мг два раза в сутки (с использованием препарата Ламивудин, зидовудин и невирапин) должно выполняться с осторожностью после длительного наблюдения. Прием невирапина необходимо приостано-вить, если наблюдаются серьезные ухудшения показателей печени.

Пациенты, прервавшие прием невирапина на более чем 7 дней, должны возобновить рекомендуемую дозировку, принимая одну таблетку (200 мг) невирапина в сутки в течение первых 14 дней (вводные) в комбинации с другими отдельными антиретровирусными препаратами, с последующим переходом на фиксированную комбинацию Ламивудин, зидовудин и невирапин 150 мг/300 мг/200 мг, в которую входит невирапин (т.е. 200 мг два раза в сутки), при отсутствии каких-либо признаков гиперчувствительности.

Побочные действия

Очень часто(>1/10)

- головная боль

- тошнота

Часто(>1/100, <1/10)

- анемия, нейтропения, лейкопения

- головокружение, бессонница

- рвота, диарея, боли в животе

- повышенние активности ферментов энзимов печени и билирубина в крови

- сыпь, выпадение волос

- боль в мышцах

- аллергические реакции, недомогание, утомление

Нечасто (>1/1000, <1/100)

- пацитопения с гипоплазией костного мозга, тромбоцитопения

- одышка

- вздутие живота

- синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, зуд кожи

- миопатия, остеонекроз челюсти

- астения, жар

Редко(≥1/10, 000 и <1/1000)

- истинная эритроцитарная аплазия

- лактацидоз

- возбужденное состояние, депрессия

- судороги, потеря остроты мышления, бессонница, парестезия, сонливость

- кардиомиопатия

- кашель

- панкреатит, пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение

вкуса, расстройства пищеварения

- нарушение функции печени, такие как острое увеличение печени со

стеатозом

- токсический эпидермальный некролиз, отек Квинке, пигментация ногтей

и кожи, потоотделение

- боль в суставах

- частое мочеиспускание

- гинекомастия

- синдром повышенной чувствительности, анафилаксия, боль в груди и

симптомы простуды, озноб

Очень редко(<1/10, 000)

- апластическая анемия

Противопоказания

- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата

- пациентам только что начавшим лечение невирапином, которым требуется назначение вводной дозы невирапина 200 мг один раз в сутки, а данная лекарственная форма комбинированного препарата содержит фиксированную дозу невирапина 200 мг, которую необходимо применять два раза в сутки

- уровень гемоглобина от 7,5 г/дл (4,65 мкмоль/л) до 9 г/дл (5,59 мкмоль/л) или количество нейтрофилов от 0,75 x 109/л до 1,0 x 109/л

- тяжелая печеночная недостаточность

- нарушение функции почек (с клиренсом креатинина 50 мл/мин и ниже)

- периферическая нейропатия

- миопатия

- жировая дистрофия печени

- одновременное применение препарата с рифампицином, кетоконазолом или растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 16 лет

Лекарственные взаимодействия

Так как препарат Ламивудин, зидовудин и невирапин содержит ламивудин, зидовудин и невирапин, любые взаимодействия, идентифицированные с данными средствами индивидуально, могут возникнуть при использовании данного комбинированного препарата.

Клинические исследования продемонстрировали, что клинически значимые взаимодействия между ламивудином, зидовудином и невирапином отсутствуют.

Взаимодействия, указанные ниже, нельзя считать исчерпывающими, но характерными для классов лекарственных препаратов, где необходимо соблюдать осторожность.

Взаимодействия, имеющие отношение к зидовудину

Зидовудин и ставудин фосфорилированы клеточным ферментом (тимидинкиназой), который предпочтительно фосфорилирует зидовудин, таким образом снижая фосфорилирование ставудина до его активной трифосфатной формы. Поэтому зидовудин не рекомендуется использовать в комбинации со ставудином.

Зидовудин в комбинации с рибавирином антагонистичен in vitro.

Пробенецид повышает AUC зидовудина на 106% (диапазон от 100 до 170%).

У пациентов, принимающих оба препарата, необходимо наблюдать за клинической картиной с целью возможного выявления симптомов токсичности: лихорадка, головокружение, рвота, сыпь, понос, боли в животе и др..

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими дифенин одновременно с зидовудином, так как зидовудин понижает уровень дифенина в крови.

В фармакокинетическом исследовании, сопутствующее введение зидовудина и атоваквона продемонстрировало снижение клиренса зидовудина после пероральной дозы, приводя к 35% ± 23% повышению AUC плазменного зидовудина. При условии, что доступны ограниченные данные, клиническая значимость данного явления не известна.

Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон при сопутствующем введении с зидовудином продемонстрировали увеличение AUC с соответствующим снижением его клиренса. Так как доступны только ограниченные данные, клиническая значимость данных обнаружений неясна, но если зидовудин используется одновременно с вальпроевой кислотой, флуконазолом или метадоном, необходимо наблюдать с целью возможного выявления симптомов токсичности зидовудина.

Сопутствующее лечение, особенно неотложное лечение, с использованием потенциально нефротоксических или миелосупрессивных препаратов (например, системный пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин) также может повысить риск побочных реакций на зидовудин. Если сопутствующая терапия с использованием любого из данных препаратов обязательна, то необходимо соблюдать особую осторожность при наблюдении почечной функции и гематологических параметров и, если требуется, необходимо снизить дозировку одного или более средств.

Так как некоторые пациенты, принимающие зидовудин, могут продолжать испытывать оппортунистические инфекции, то в этом случае необходимо сопутствующее использование профилактической противомикробной терапии. Такая профилактика включает ко-тримоксазол, аэрозольный пентамидин, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные из клинических испытаний не указывают на значительно повышенный риск побочных реакций на зидовудин при использовании с данными препаратами при дозах используемых для профилактики. Кларитромицин в таблетках снижает всасывание зидовудина.

Взаимодействия, связанные с ламивудином

Ламивудин преимущественно выводится с мочой посредством активной органической катионной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействий с другими препаратами, вводимыми одновременно, особенно если их основной путь выведения – активная почечная секреция через органическую катионную транспортную систему (например, триметоприм). Триметоприм 160 мг/сульфаметоксазол 800 мг один раз в сутки продемонстрировал повышение воздействия ламивудина (AUC∞). Изменение дозы любого из препаратов не рекомендуется. Информация относительно воздействия на фармакокинетику ламивудина более высоких доз ко-тримоксазола, таких как для лечения пневмоцистной пневмонии, отсутствует. Данные, относительно взаимодействий с другими препаратами, имеющими механизмы клиренса аналогичные механизмам ламивудина, не доступны.

Ламивудин и залцитабин могут ингибировать внутриклеточное фосфорилирование друг друга, поэтому использование ламивудина в комбинации с залцитабином не рекомендуется.

Взаимодействия, относящиеся к невирапину

Невирапин преимущественно метаболизируется печенью посредством изоферментов цитохрома P450, 3A4 и 2B6. Невирапин известен как возбудитель данных ферментов. Может потребоваться коррекция дозы для больных, начинающих лечение.

Клинические комментарии о возможных изменениях дозы указаны ниже.

Установленные лекарственные взаимодействия с невирапином

Кетоконазол: невирапин и кетоконазол нельзя вводить одновременно, так как снижения плазменных концентраций кетоконазола могут понизить эффективность препарата.

Кларитромицин: воздействие кларитромицина было значительно снижено невирапином; однако, концентрации 14-OH метаболита были понижены. Так как активный метаболит кларитромицина понизил активность кларитромицина против комплекса Mycobacterium avium, полная активность кларитромицина может быть изменена. Необходимо рассматривать альтернативную замену кларитромицина, например, на азитромицин.

Эфавиренз: при совместном приеме с невирапином концентрация эфавиренза понижается, что может потребовать увеличение дозы эфавиренза.

Этинилэстрадиол и норэтиндрон: при совместном приеме с невирапином Cmax и AUC обоих препаратов понижаются, взаимосвязь не установлена. Не следует использовать пероральный и другие гормональные методы предупреждения беременности в качестве единственного метода контрацепции у женщин, принимающих невирапин, так как невирапин может понижать плазменные уровни данных препаратов. Рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Рифабутин: при совместном приеме с невирапином концентрации рифабутина и его метаболита были умеренно повышены. Из-за высокой межсубъектной вариабельности, однако, некоторые пациенты могут испытывать большие повышения воздействия рифабутина и могут быть подвержены повышенному риску токсичности рифабутина, поэтому необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем введении.

Рифампин: невирапин и рифампин нельзя вводить одновременно, так как понижения плазменных концентраций невирапина могут потенциально снижать эффективность препарата, а также повышать риск гепатотоксичности. Терапевтам, которым требуется лечить пациентов, ко-инфицированных туберкулезом, необходимо использовать альтернативные препараты (например, эфавиренз, абакавир). При использовании режима, содержащего невирапин, необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем применении.

Флуконазол: из-за риска повышенного воздействия невирапина, необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем применении. Пациентов необходимо тщательно наблюдать с целью выявления побочных явлений, связанных с невирапином.

Индинавир: при совместном применении с невирапином концентрация индинавира понижается. Взаимосвязь и оптимальные дозы для данной комбинации не установлены, но может потребоваться повышение дозировки индинавира.

Лопинавир/Ритонавир: рекомендуется повышение дозы лопинавира/ ритонавира с 400/100 мг до 533/133 мг два раза в сутки с пищей в комбинации с невирапином.

Нелфинавир: оптимальная доза для нелфинавира в комбинации с невирапином, в отношении безопасности и эффективности, не установлена.

Саквинавир: оптимальные дозы для данной комбинации не установлены, но может потребоваться повышение дозировки саквинавира.

Метадон: уровни метадона могут быть понижены при совместном применении с невирапином; могут потребоваться повышенные дозировки для предотвращения симптомов отмены опиата. Пациентов, поддерживаемых метадоном, которые начинают лечение невирапином, необходимо наблюдать на наличие признаков отмены и соответствующим образом откорректировать дозу метадона.

Зверобой: сопутствующее использование зверобоя (Hypericum perforatum), или продуктов, содержащих зверобой, и невирапина не рекомендуется. Сопутствующее введение ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), включая невирапин, со зверобоем значительно снижает концентрации ННИОТ и может привести к недостаточным уровням невирапина и привести к потере вирусологического ответа и возможной устойчивости к невирапину или классу ННИОТ.

Потенциальные лекарственные взаимодействия указаны ниже

Примеры препаратов, плазменные концентрации которых могут быть понижены сопутствующим введением с невирапином:

- противоаритмические: например, амиодарон, дизопирамид, лидокаин и др.

- противосудорожные: например, карбамазепин, клоназепам, этосуксимид и др.

- фунгициды – итраконазол и др.

- блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем, нифедипин, верапамил

- противоопухолевая химиотерапия - циклофосфамид

- алкалоиды спорыньи - эрготамин

- иммуносупрессоры: циклоспорин, такролимус, сиролимус и др.

- стимуляторы моторики ЖКТ - цизаприд и др.

- агонисты опиата – фентанил и др.

Примеры препаратов, плазменные концентрации которых могут быть повышены сопутствующим введением с невирапином:

- антикоагулянты варфарин и др.. Рекомендуется наблюдение показателей свертываемости крови при данной комбинации.

Особые указания

Кожные реакции

Лечение препаратом необходимо начинать после 14-дневного вводного периода 200 мг невирапина в сутки для предупреждения возникновения сыпи. Если сыпь наблюдается в течение данного вводного периода, не следует повышать дозу и назначать комбинированный препарат Ламивудин, зидовудин и невирапин, пока сыпь не пройдет. Пациентов необходимо наблюдать более тщательно при возникновении сыпи любой тяжести.

Тяжелые, угрожающие жизни кожные реакции, включая смертельные случаи, возникали у пациентов, которых лечили невирапином, возникая чаще всего в течение первых 6 недель лечения. Они включали синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакции гиперчувствительности, характеризующиеся сыпью, общими проявлениями и дисфункцией органов.

Лечение

Пациентам, демонстрирующим признаки или симптомы тяжелых кожных реакций или реакций гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь тяжелой сыпью или сыпью, сопровождающейся лихорадкой, волдырями, поражениями слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, отеком лица и/или гепатитом, эозинофилией, гранулоцитопенией, лимфаденопатией и почечной дисфункцией) необходимо прекратить прием невирапина и немедленно обратиться за консультацией к врачу. Нельзя возобновлять прием невирапина после тяжелой кожной сыпи или реакции гиперчувствительности. Некоторые факторы риска для развития серьезных кожных реакций включают несоблюдение начальной дозировки в 200 мг с сутки в течение 14-дневного вводного периода и откладывание прекращения лечения невирапином после возникновения начальных симптомов. Если у пациентов наблюдается предполагаемая сыпь, связанная с приемом невирапина, необходимо выполнить печеночную пробу. Пациентам с повышенными показателями аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) необходимо прекратить прием невирапина и отложить прием препарата до момента, пока сыпь не пройдет и показатели АСТ/АЛТ не придут в норму. Женщины, особенно с повышенным числом CD4 клеток по-видимому подвержены более высокому риску развития сыпи при приеме невирапина, чем мужчины. Использование преднизолона для предотвращения сыпи, связанной с приемом невирапина, не рекомендуется.

Гепатотоксичность

Невирапин

Тяжелая, опасная для жизни и в некоторых случаях смертельная гепатотоксичность, включая фульминантный и холестатический гепатит, некротический гепатит и печеночную недостаточность, отмечены у пациентов, которых лечили невирапином. Самый большой риск присутствует в течение первых 6 недель лечения, и несмотря на значительное снижение, продолжается на протяжении 18 недель лечения. Однако печеночные явления могут возникать в любое время на протяжении лечения. В некоторых случаях у пациентов наблюдаются неспецифические продромальные признаки или симптомы утомляемости, дисфории, анорексии, тошноты, желтухи, болезненности печени или гепатомегалии, с изначально ненормальными уровнями сывороточной трансаминазы или без них. Некоторые из данных явлений прогрессировали до печеночной недостаточности с повышением трансаминазы, с гипербилирубинемией или без нее, удлинением частичного тромбопластинового времени или эозинофилией. Сыпь и лихорадка сопровождали некоторые из данных печеночных явлений. Пациентам с признаками или симптомами гепатита необходимо рекомендовать прекратить прием Ламивудина, зидовудина и невирапина и немедленно обратиться за медицинской консультацией, которая должна включать печеночную пробу.

Женщины с числом CD4 выше 250 клеток/мм3 и мужчины с CD4 выше 400/мм3 подвержены самому высокому риску печеночных осложнений, чем большинство пациентов с иммуносупрессией. Пациенты со значительными измененными ферментами печени (ALT или AST) и/или клиническим гепатитом B или C в начале лечения подвержены большему риску возникновения печеночных побочных эффектов и их необходимо тщательно наблюдать. Интенсивное клиническое и лабораторное наблюдение, включая печеночную пробу, необходимо на исходном уровне и в течение первых 6 недель лечения. Впоследствии, наблюдение должно продолжаться регулярно. Печеночную пробу необходимо выполнять немедленно, если пациент испытывает признаки или симптомы характерные для гепатита и/или реакций гиперчувствительности. Также необходимо провести контроль печеночных проб для всех пациентов, демонстрирующих сыпь в первые 6 недель лечения. Терапевтам и пациентам необходимо быть бдительными насчет возникновения признаков и симптомов гепатита, таких как утомляемость, дискомфорт, анорексия, тошнота, желтуха, билирубинурия, ахолический кал, болезненность печени или гепатомегалия. Диагноз гепатотоксичность нельзя исключать даже при нормальных уровнях печеночных проб.

Лечение

При возникновении клинического гепатита, необходимо прекратить прием препарата Ламивудина, зидовудина и невирапина и не возобновлять его после выздоровления. В некоторых случаях повреждение печени, в особенности фиброз, может прогрессировать, несмотря на отмену лечения.

Ламивудин и зидовудин

Лактацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая смертельные случаи, отмечены при использовании аналогов нуклеозида отдельно или в комбинации, включая ламивудин и зидовудин. Женский пол, ожирение и длительное воздействие нуклеозидов могут быть основными факторами риска.

Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении ламивудина и зидовудина любому пациенту с известными факторами риска печеночных заболеваний; однако, также зарегистрированы случаи у пациентов с неизвестными факторами риска. Общая усталость, дигестивные симптомы (тошнота, рвота, боль в животе и внезапная необъяснимая потеря веса); респираторные симптомы (учащенное дыхание и одышка); или неврологические симптомы (включая моторную слабость) могут указывать на развитие лактацидоза.

Лечение ламивудином и зидовудином необходимо приостановить у любого пациента, у которого развиваются клинические или лабораторные изменения указывающие на лактацидоз или выраженную гепатотоксичность, которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии заметных повышений трансаминазы.

Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита B(HBV)

Безопасность и эффективность ламивудина не установлена для лечения хронического гепатита B у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ и HBV. У пациентов, которых лечили ламивудином от хронического гепатита B, было обнаружено возникновение ламивудин-резистентного HBV, и оно было связано с уменьшенным эффектом лечения. Развитие мутаций штаммов вируса гепатита B, связанное с резистентностью к ламивудину, было отмечено у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших антиретровирусные режимы с содержанием ламивудина при наличии микст- инфекции вирусом гепатита B. Также наблюдались обострения гепатита после лечения.

Обострения гепатита после лечения

В клинических испытаниях на пациентах, которых лечили ламивудином от хронического гепатита B, клинические и лабораторные проявления обострений гепатита возникли после отмены ламивудина. Данные обострения были обнаружены преимущественно за счет повышения сывороточной AЛT и появлению ДНК HBV в крови. Хотя большинство явлений по-видимому были преходящие, смертельные исходы зарегистрированы в некоторых случаях. О подобных явлениях сообщалось в ходе пост-маркетингового применения после смены режимов лечения ВИЧ с содержанием ламивудина на режимы не содержащие ламивудин, у пациентов, инфицированных ВИЧ и HBV. Причинная взаимосвязь с отменой лечения ламивудином неизвестна. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с помощью как клинического, так и лабораторного катамнеза в течение по крайней мере нескольких месяцев после прекращения лечения. Недостаточно доказательств, чтобы определить, влияет ли возобновление приема ламивудина на течение обострения гепатита после его лечения.

Жировое перераспределение (синдром липодистрофии)

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается уменьшением или увеличением объема жировой ткани в подкожной клетчатке (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ. Механизм и долгосрочные последствия данных явлений в настоящее время неизвестны. Причинная связь не установлена.

Гематологические побочные реакции

у пациентов, применяющих зидовудин, могут возникнуть следующие побочные реакции: анемия, нейтропения и лейкопения (обычно сопутствует нейтропении). Наиболее часто такие реакции наблюдаются у пациентов, принимающих повышенные дозы зидовудина (1200-1500 мг/день), пациентов с небольшим запасом костного мозга в организме непосредственно до момента лечения и с запущенными стадиями ВИЧ. Поэтому, гематологические параметры у таких пациентов, принимающих препарат, следует отслеживать очень тщательно. Гематологические побочные действия обычно не наблюдаются на начальных этапах лечения препаратом, однако дают о себе знать после четырех-шести недель лечения. Пациентам с запущенным и симптоматическим ВИЧ обычно рекомендуется сдавать кровь на анализ как минимум каждые две недели в первые три месяца лечения, а после этого – раз в месяц. Гематологические побочные реакции у пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции наблюдаются редко. В зависимости от общего состояния пациента, анализы крови могут выполняться реже, например, один раз в три месяца. Дополнительная коррекция дозировки зидовудина назначается в случаях с тяжелой анемией и при нарушениях функции костного мозга (миелосупрессия), которые возникли в связи с проводимым лечением при помощи ламивудина и зидовудина; или пациентам с ранее существующими нарушениями функции костного мозга, т.е. уровнем гемоглобина менее 9 г/дл (5.59 ммоль/л), или количество нейтрофилов составляет менее 1.0 x 109/л. При невозможности корректировки дозы ламивудина и зидовудина 150 мг/300 мг, необходимо назначить отдельные лекарственные формы ламивудина и зидовудина. Лечащему врачу следует ознакомиться с инструкциями по индивидуальному применению этих лекарственных препаратов.

Другие

Продолжительность положительного эффекта от антиретровирусной терапии может быть ограничен у пациентов, принимающих невирапин или какую-либо другую антиретровирусную терапию, могут наблюдаться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ инфекции, поэтому они должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением терапевтов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией.

При назначении невирапина как части антиретровирусного режима, необходимо получить полную информацию от лечащего врача и ознакомившись с инструкцией по медицинскому применению препарата по каждому активному компоненту до начала лечения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные действия препарата (сонливость и др.), следует соблюдать осторожность при управлении транспортом или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: отеки, узелковая эритема, повышенная утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, образование инфильтратов в легких, кожная сыпь, головокружения, рвота и потеря массы тела.

Лечение: известный антидот для ламивудина и невирапина отсутствует. Не известно, можно ли удалить ламивудин перитонеальным диализом или гемодиализом.

Гемодиализ и перитонеальный диализ по-видимому оказывают ограниченное воздействие на выведение зидовудина, но усиливают выведение метаболита глюкуронида.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг/300 мг/20 мг.

По 60 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

AUROBINDO PHARMA LIMITED

Unit III, Survey No. 313, Bacupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District, (A. P.), Индия.

Владелец регистрационного удостоверения

AUROBINDO PHARMA LIMITED, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

050046, г. Алматы, ул. Солодовникова, 21/289

Тел. (727) 392-74-05

Прикрепленные файлы

534893671477976719_ru.doc 157.5 кб
152441071477977878_kz.doc 206 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники