Викейра Пак

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Викейра Пак

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік түрі

Таблеткалар жинағының құрамында:

Дасабувир — үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 250 мг;

Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир — үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 12,5 мг + 75 мг + 50 мг

Құрамы

1 таблетка дасабувир (үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 250 мг) құрамында

Белсенді зат: дасабувир натрий моногидраты (дасабувирге шаққанда) — 270,26 мг (250 мг).

Қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (Avicel® PH101 типі) — 103,04 мг, микрокристалды целлюлоза (Avicel® PH102 типі) — 104,72 мг, лактоза моногидраты — 47,30 мг, коповидон — 101,35 мг, натрий кроскармеллозасы  — 33,78 мг, коллоидты кремнийдің қостотығы— 4,05 мг, магний стеараты — 11,15 мг, үлбірлі қабық, Опадрай II сарғыш (Opadry II Beige) — 21,00 мг (поливинил спирті (40,00 %), титанның қостотығы (21,55 %), макрогол 3350 (20,20 %), тальк (14,80 %), темірдің сары тотығы (3,00 %), темірдің қызыл тотығы (0,35 %), темірдің қара тотығы (0,10 %)).

1 таблетка омбитасвир + паритапревир + ритонавир (үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар 12,5 мг + 75 мг + 50 мг) құрамында

Белсенді заттар: омбитасвир гидраты (1 : 4,5) (омбитасвирге шаққанда) — 13,6 мг (12,5 мг); паритапревир дигидраты (паритапревирге шаққанда) — 78,5 мг (75,0 мг); ритонавир — 50,0 мг.

Қосымша заттар: коповидон — 849,2 мг, D-альфа-токоферол полиэтиленгликоль сукцинаты — 42,5 мг, коллоидты кремнийдің қостотығы — 10,8 мг, пропиленгликоль монолаураты — 10,0 мг, сорбитан монолаураты — 33,3 мг, үлбірлі қабық, Опадрай II қызғылт (Opadry II Pink) — 32,5 мг (поливинил спирті (46,94 %), макрогол 3350 (23,70 %), тальк (17,36 %), титанның қостотығы (11,90 %), темірдің қызыл тотығы (0,10 %)).

Сипаттамасы

Дасабувир — бір жағында «AV2» ойылып жазылған, ашық-қоңыр түсті үлбірлі қабықпен қапталған сопақша таблеткалар.

Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир — үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 12,5 мг + 75 мг + 50 мг: Бір жағында «AV1» ойылып жазылған, қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған сопақша екі жағы дөңес таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар.

АТХ коды J05A

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Викейра Пак препараты оның өмірлік циклінің әртүрлі кезеңдерінде С гепатиті вирусымен күресуге мүмкіндік беретін әртүрлі әсер ету механизмімен және айқаспайтын резистенттілік бейінімен С вирусты гепатитін (СВГ) емдеуге арналған тікелей әсер ететін үш вирусқа қарсы заттарды қамтиды.

Дасабувир

Дасабувир вирустық геномның репликациясы үшін қажетті, NS5B генімен кодталатын, вирустың РНҚ-тәуелді РНҚ-полимеразасының нуклеозидті емес тежегіші болып табылады. Биохимиялық зерттеулерге сәйкес, дасабувир сәйкесінше IC50 2,8 және 10,7 нМ мәндерімен СВГ 1а және 1b рекомбинантты генотипінің NS5B ферменттері полимеразды белсенділігін тежейді.

Омбитасвир

Омбитасвир вирустың репликациясы үшін қажетті NS5A СГВ ақуызының тежегіші болып табылады. Репликонды жасушалы өсірінділердегі зерттеулерде омбитасвир үшін EC50 мәні СГВ 1а және 1b генотиптері үшін сәйкесінше 14,1 және 5,0 пM құрады.

Паритапревир

Паритапревир СГВ NS3/4A протеазасы тежегіші болып табылады, ол СГВ кодталған полипротеинінің (NS3, NS4A, NS4B, NS5A және NS5B ақуыздарының жетілген түрлеріне) протеолитикалық ыдырауы үшін қажет және вирус репликациясы үшін маңызы зор.

Паритапревир биохимиялық талдауға сәйкес СГВ 1а және 1b рекомбинантты генотипінің NS3/4A протеазасының протеолитикалық белсенділігін сәйкесінше IC50 0,18 және 0,43 нМ мәндерімен тежейді.

Ритонавир

Ритонавир СГВ қатысты вирусқа қарсы белсенділік иеленбеген. Ритонавир паритапревирдің қан плазмасындағы шыңдық концентрациясын жоғарылататын және тура оның кезекті дозасын қабылдар алдында өлшенген паритапревирдің концентрациясын жоғарылататын, препараттың жалпы экспозициясын арттыратын («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) фармакокинетикалық күшейткіш болып табылады.

Фармакокинетикасы

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир және дасабувирді біріктіріп қолданудың фармакокинетикалық қасиеттері дені сау ересектерде және созылмалы С гепатитімен пациенттерде бағаланды.

1кестеде 25/150/100 мг омбитасвир/паритапревир/ритонавирді күніне бір рет 250 мг дасабувирмен күніне екі рет біріктіріп, тағаммен бірге бірнеше дозасын қабылдағаннан кейін дені сау еріктілерден алынған Cmax (ең жоғары концентрациясы) және AUC («концентрация–уақыт» фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан) орташа мәндері берілген.

1 кесте. Күніне бір рет 25/150/100 мг омбитасвир/паритапревир/ритонавирді күніне екі рет 250 мг дасабувирмен біріктіріп дені сау еріктілерде тағаммен бірге қабылданған бірнеше дозасының орташа геометриялық Cmax, AUC

Сіңуі

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир және дасабувир ішке қабылданғаннан кейін сіңеді орташа Tmax (ең жоғары концентрациясының басталу уақыты) 4-тен 5 сағатқа дейін. Омбитасвир мен дасабувирдің экспозициясы дозаға пропорциональді жоғарылайды, паритапревир мен ритонавирдің экспозициясы дозаға пропорциональдіден жоғары дәрежеде жоғарылайды. Омбитасвир мен дасабувирдің жинақталу коэффициенті өте төмен, ритонавир мен паритапревир үшін ол 1,5-тен 2 дейінді құрайды.

Біріктірілім үшін фармакокинетикалық тепе-тең концентрациясына 12 күн қабылдаудан кейін жетеді.

Тағамның сіңуіне әсері

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир және дасабувирді тағаммен бірге қабылдау керек. Барлық клиникалық зерттеулер жүргізгенде омбитасвир/паритапревир/ритонавир және дасабувир аспен бірге қабылданды.

Аспен бірге қабылдау омбитасвир/паритапревир/ритонавир және дасабувирдің экспозициясын (AUC) аш қарынға қабылдаумен салыстырғанда сәйкесінше 82 %, 211 %, 49 % және 30 %-ға арттырады.

Экспозициясының артуы астың типіне (мысалы, орташа майлы тағаммен салыстырғанда майдың жоғары мөлшерімен) немесе калориялығына (1000 ккал салыстырғанда шамамен 600 ккал) байланыссыз бірдей болды.

Биожетімділігі ең жоғары деңгейде болуы үшін, Викейра Пак препаратын тағамның майлылығы немесе калориялығына қарамастан аспен бірге қабылдау керек.

Таралуы

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир және дасабувир қан плазмасы ақуыздарымен белсенді байланысады. Қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы бүйрек немесе бауыр жеткіліксіздігімен науқастарда іс жүзінде өзгермейді. Адам қанындағы және плазмасындағы концентрациясының арақатынасы 0,6-дан 0,8 дейінді құрайды, ол паритапревир, омбитасвир және дасабувирдің негізінен қан плазмасында таралатынын көрсетеді. Паритапревир шамамен 97‒98,6 %-ға адамның қан плазмасы ақуыздарымен 0,08 мкг/мл-ден 8 мкг/мл дейін концентрациялар аралығында байланысады. Ритонавир 99 %-дан аса адамның қан плазмасы ақуыздарымен 0,007 мкг/мл-ден 22 мкг/мл дейін концентрациялар аралығында байланысады. Омбитасвир шамамен 99,9 %-ға адамның қан плазмасы ақуыздарымен 0,09 мкг/мл-ден 9 мкг/мл дейін концентрациялар аралығында байланысады. Дасабувир 99,9 %-дан аса адамның қан плазмасы ақуыздарымен 0,05 мкг/мл-ден 5 мкг/мл дейін концентрациялар аралығында байланысады.

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде паритапревирдің бауырдағы концентрациясы қан плазмасындағы концентрациясына қарағанда (мысалы, тышқандарда бауыр мен плазмасындағы арақатынасы 300:1 жоғары) айтарлықтай жоғары болды. in vitro зерттеулері деректері көрсеткендей, паритапревир OATP1B1 және OATP1B3 бауыр тасымалдаушылары үшін субстрат болып табылады.

Метаболизмі және шығарылуы

Викейра Пак препаратының метаболизмі және шығарылуы С14 көміртегі изотопымен таңбаланған паритапревир, омбитасвир, ритонавир және дасабувирдің көмегімен зерттелді.

Радиоизотопты диагностикалау тәсілдері радиоактивті изотоптарды анықтауға, тіркеуге және сәулеленуін өлшеуге негізделген. Бұл тәсілдер организмде жекелеген тіндерде сіңуін, тасымалдануын, жинақталуын, биохимиялық өзгерістерін және организмнен шығарылуын зерттеуге мүмкіндік береді.

Дасабувир

Дасабувир негізінен CYP2C8 изоферменттерімен және аз дәрежеде— CYP3A изоферментімен метаболизденеді. 400 мг дасабувирді (С14 көміртегі изотопымен таңбаланған) қабылдағаннан кейін дасабувир адамдарда өзгермеген түрінде негізгі компонент болды (шамамен 60 %); қан плазмасында дасабувирдің жеті метаболиті анықталды. Плазмадағы көбірек таралған метаболиті М1 болды, ол AUC-тан 21 % құрады және in vitro СГВ 1 генотипіне қатысты бастапқы препарат секілді қасиеттер білдірді.

Омбитасвир

Омбитасвир кейінгі тотығу метаболизмімен амидті гидролиз арқылы метаболизденеді. Басқа препараттарды қабылдамай, 25 мг омбитасвирдің бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін (С14 көміртегі изотопымен таңбаланған) өзгермеген бастапқы препаратқа, қан плазмасындағы жалпы көлемінің 8,9 % жатады; жалпы алғанда плазмада 13 метаболиті анықталды. Бұл метаболиттер вирусқа қарсы немесе қандай-да болмасын басқа фармакологиялық белсенділік иеленбейді.

Паритапревир

Паритапревир негізінен CYP3A4 изоферментімен және төмен дәрежеде CYP3A5 изоферментімен метаболизденеді. 200/100 мг паритапревир (С14 көміртегі изотопымен таңбаланған) /ритонавирдің бір реттік пероральді дозасын қабылдағаннан кейін бастапқы препарат шамамен қан плазмасының 90 % құрайтын негізгі айналымдағы компоненті болды. Қан плазмасында паритапревирдің 5 кем емес, аздаған метаболиттері анықталды, ол шамамен 10 %-ға сәйкес келеді. Бұл метаболиттер вирусқа қарсы белсенділік иеленбеген.

Ритонавир

Ритонавир негізінен CYP3A изоферментімен және төмен дәрежеде CYP2D6 изоферментімен метаболизденеді. Қан плазмасының барлық дерлік радиоактивтілігі 600 мг ритонавирдің (С14 көміртегі изотопымен таңбаланған) пероральді ерітіндісінің бір реттік дозасынан кейін адам организмінде өзгермеген ритонавирмен байланыста болды.

Шығарылуы

Дасабувир

Дасабувирді омбитасвирмен/паритапревирмен/ритонавирмен қабылдағаннан кейін, дасабувирдің жартылай шығарылуының орташа кезеңі 5,5-6 сағатқа жуықты құрады. 400 мг дасабувирді қабылдағаннан кейін (С14 көміртегі изотопымен таңбаланған), изотоптардың 94,4 % жуығы нәжісте және аздаған мөлшері несепте (2 % жуығы) анықталды.

Омбитасвир

Омбитасвир/паритапревир/ритонавирді дасабувирмен немесе онсыз қабылдағаннан кейін омбитасвирдің жартылай шығарылуының орташа кезеңі 21‒25 сағатқа жуықты құрады. 25 мг омбитасвирді қабылдағаннан кейін (С14 көміртегі изотопымен таңбаланған), изотоптардың 90,2 % жуығы нәжісте және аздаған мөлшері несепте (1,91 %) анықталды.

Паритапревир

Омбитасвир/паритапревир/ритонавирді дасабувирмен немесе онсыз қабылдағаннан кейін паритапревирдің қан плазмасынан жартылай шығарылуының орташа кезеңі 5,5 сағатқа жуықты құрады. 200 мг паритапревирді (С14 көміртегі изотопымен таңбаланған) 100 мг ритонавирмен бір мезгілде қабылдағаннан кейін, изотоптардың 88 % жуығы нәжісте және аздаған мөлшері несепте (8,8 %) анықталды.

Ритонавир

Омбитасвир/паритапревир/ритонавирді қабылдағаннан кейін ритонавирдің плазмадан жартылай шығарылуының орташа кезеңі 4 сағатқа жуықты құрайды. 600 мг ритонавирді (С14 көміртегі изотопымен таңбаланған) ішуге арналған ерітінді түрінде қабылдағаннан кейін — изотоптардың 86,4 % жуығы нәжісте және дозаның 11,3 % — несепте анықталды.

Пациенттердің айрықша тобы

Жасы

• Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы пациенттерде Викейра Пак препаратының дозасын түзетуде қажеттілік жоқ.

• Балалар

Викейра Пак препаратының фармакокинетикасы бала жасындағы пациенттерде зерттелген жоқ.

Жынысы мен салмағы

Викейра Пак препаратының дозасын жынысы мен дене салмағына қарай түзетуде қажеттілік жоқ.

Нәсілі және этникалық тегі

Нәсілі және этникалық тегіне қарай Викейра Пак препаратының дозасын түзетуде қажеттілік жоқ.

Бауыр функциясының бұзылуы

СГВ жоқ, бауыр функциясының айқындығы әлсіз бұзылуы бар (Чайлд-Пью бойынша А санаты; 5-6 балл), бауыр функциясының бұзылуы орташа (Чайлд-Пью бойынша В санаты; 7-9 балл) және бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар (Чайлд-Пью бойынша С санаты; 10-15 балл) пациенттерде омбитасвир, паритапревир, ритонавир және дасабувирді бір рет қолданғаннан кейін фармакокинетикалық параметрлерінің зерттеулері жүргізілді. Бауыр функциясының айқындығы әлсіз бұзылуы бар пациенттерде омбитасвир, паритапревир және ритонавирдің AUC мәні тиісінше 8%, 29% және 34% төмендеген, ал дасабувирдің AUC мәні бауыр функциясы қалыпты пациенттердегі көрсеткіштермен салыстырғанда 17%-ға ұлғайған.

Бауыр функциясының бұзылуы орташа пациенттерде омбитасвир, ритонавир және дасабувирдің AUC мәні тиісінше 30%, 30% және 16% төмендеген, ал бауыр функциясы қалыпты пациенттердегі көрсеткіштермен салыстырғанда паритапревирдің AUC мәні 62%-ға ұлғайған.

Қолдану тәсілі және дозалары

Бүйрек функциясының бұзылуы

Паритапревир, омбитасвир, дасабувир және ритонавирдің экспозициясының өзгеруінің жеңіл, орташа және ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттерде клиникалық мәні жоқ; жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігімен С гепатитін жұқтырған пациенттерде Викейра Пак препаратының дозасын өзгерту талап етілмейді.

25 мг омбитасвир, 150 мг паритапревир және 100 мг ритонавирдің 400 мг дасабувирмен біріктірілімінің немесе онсыз қолданудың фармакокинетикасы жеңіл (креатинин клиренсі 60-тан 89 мл/минутқа дейін), орташа (креатинин клиренсі 30-дан 59 мл/минутқа дейін) және ауыр (креатинин клиренсі 15-тен 29 мл/минутқа дейін) дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттерде бағаланды.

Бүйректің қалыпты функциясымен субъектілерді жеңіл дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттермен салыстырғанда паритапревир үшін Cmax және AUC мәні салыстырмалы (19 %-ға дейін жоғары), омбитасвир үшін Cmax және AUC орташа мәні салыстырмалы (7 %-ға дейін төмен), ритонавир үшін Cmax және AUC орташа мәні 26–42 %-ға жоғары, ал дасабувир үшін Cmax және AUC орташа мәні 5–21 %-ға жоғары болды.

Бүйректің қалыпты функциясымен субъектілерді орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттермен салыстырғанда Cmax мәні салыстырмалы (1 % азға артумен), ал AUC мәні 33 %-ға жоғары, омбитасвир үшін Cmax және AUC орташа мәні салыстырмалы (12 %-ға дейін төмен), ритонавир үшін Cmax және AUC орташа мәні 48–80 %-ға жоғары, дасабувир үшін Cmax және AUC орташа мәні 9–37 %-ға жоғары болды.

Бүйректің қалыпты функциясымен субъектілерді ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттермен салыстырғанда паритапревир үшін Cmax орташа мәні салыстырмалы (1 % азға артумен) және AUC мәні 45 %-ға жоғары болды, омбитасвир үшін Cmax және AUC орташа мәні салыстырмалы (15 %-ға дейін төмен), ритонавир үшін Cmax және AUC орташа мәні 66–114 %-ға жоғары, сондай-ақ дасабувир үшін Cmax және AUC орташа мәні 12–50 %-ға жоғары болды.

Қолданылуы

1 генотипті C созылмалы гепатитінде, бауырдың қалпына келетін циррозымен пациенттерді қоса, рибавиринмен біріктіріп немесе онсыз (емді алғашқы бастауда немесе интерферонмен емдегеннен кейін).

Қолдану тәсілі және дозалары

Емді бастағанға дейін және курс бойына бауыр функциясы көрсеткіштеріне бақылау жүргізу керек.

Ішке. Викейра Пак препаратын тағамның майлылығы немесе калориялығына қарамай аспен бірге қабылдау керек.

Викейра Пак препаратының ұсынылған дозасы күніне бір рет (ертеңгісін) 12,5/75/50 мг омбитасвир/паритапревир/ритонавирдің екі таблеткасын және күніне екі рет (ертеңгісін және кешке) 250 мг дасабувирдің бір таблеткасын қамтиды. Пациенттердің кейбір тобында Викейра Пак препараты рибавиринмен біріктірілімде қолданылады (1 кестені қара).

1 кестеде емді алғашқы бастайтын немесе интерферонмен емдегеннен кейінгі пациенттер тобына қарай емдеудің ұсынылған сызбасы және емдеу ұзақтығы берілген

1 кесте. Пациенттердің әрбір тобы үшін (емді алғашқы бастайтын немесе интерферонмен және рибавиринмен сәтсіз емдеуден кейінгі) емдеу сызбасы және оның ұзақтығы.

Викейра Пак препаратымен қолданғанда рибавириннің ұсынылған дозасы пациенттің дене салмағына негізделеді: тағаммен, күніне 2 қабылдауға бөлініп, дене салмағы ≤75 кг пациенттер үшін күніне 1000 мг және дене салмағы >75 кг пациенттер үшін күніне 1200 мг. Рибавириннің дозасын түзету қажет болған жағдайда оның қолданылуы жөніндегі нұсқаулығымен танысу ұсынылады.

Викейра Пак препаратын оның қолданылуы жөніндегі нұсқаулығында ұсынылған ұзақтыққа сай, үзіліссіз қолдану керек. Егер Викейра Пак препараты рибавиринмен бірге қолданылса, онда рибавиринді Викейра Пак препаратын тағайындаған мерзімге тағайындау керек.

Пациенттердің айрықша топтары

Бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттер

Бауырдың қалыпты функциясымен және Metavir шкаласы бойынша – 2 және төмен фиброз сатысындағы пациенттерді Викейра Пак препаратын рибавиринмен біріктірілімде қолданумен ұсынылған емдеу ұзақтығы бауыр трансплантациясынан кейін, СГВ 1 қосалқы типінің генотипіне тәуелсіз 24 аптаны құрайды. Викейра Пак препаратын кальциневрин тежегіштерімен қолданғанда кальциневрин тежегіштерінің дозасын түзету керек. Бауыр трансплантациясынан кейін пациенттердегі клиникалық зерттеулерде жекелей рибавириннің күніне 600 мг-ден 800 мг дейін құрайтын дозасы таңдалды.

СГВ/АИТВ-1 ко-инфекциясымен пациенттерде

1 кестеде көрсетілген ұсынымдарды орындау керек. Қатар жүретін АИТВ-1 вирусына қарсы емдеуге қатысты ұсынымдар «Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімінде берілген.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының айқындығы әлсіз бұзылуы (Чайлд-Пью А) бар пациенттерді емдегенде Викейра Пак препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылуы (Чайлд-Пью В және С) бар пациенттерді емдеу үшін Викейра Пак препаратын қолдану қарсы көрсетілімде («Қолдануға болмайтын жағдайлар», «Айрықша нұсқаулар» және «Фармакологиялық қасиеттері» бөлімдерін қараңыз).

Бүйрек жеткіліксіздігі

Жеңіл, орташа, ауыр дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде, сондай-ақ бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысы бар (4–5 дәрежелі), диализдегі пациенттерде дозасын түзету талап етілмейді. Сызбаға рибавирин қосу қажет болған жағдайда рибавирин қолдану бойынша нұсқаулықпен танысу керек.

Балалар

18 жастан кіші балалардағы тиімділігі және қауіпсіздігі бойынша деректер жоқ.

Егделерде

Егде пациенттерде доза түзету талап етілмейді. Клиникалық зерттеулердің III сатысында 65 жастан үлкен 1 генотипті тек бір ғана пациент қатысты. Жас пациенттерде және егде жастағы пациенттердегі емнің тиімділігі және қауіпсіздігі бойынша айырмашылығы бақыланбады.

Жағымсыз әсерлері

Клиникалық зерттеулер тәжірибесі

Егер Викейра Пак препараты рибавиринмен қолданылса: рибавириннің жағымсыз реакциялары туралы хабарды алу үшін, оның қолданылуы жөніндегі нұсқаулығымен танысу керек.

Қауіпсіздігін бағалау рибавиринмен немесе онсыз Викейра Пак препаратымен қабылдаған 2600 аса пациенттердегі клиникалық зерттеулердің 2 және 3 фазасындағы біріктірілген деректерге негізделген.

Викейра Пак препараты рибавирмен біріктірілімде (оның ішінде циррозбен пациенттерде)

Викейра Пак препаратын рибавирмен біріктірілімде қабылдайтын пациенттерде, жиірек бақыланатын жағымсыз реакциялар (20 % аса пациенттерде) шаршағыштық және жүректің айнуы болды. Жағымсыз реакцияларға байланысты емді толық тоқтатқан пациенттер саны 1,2 % (25/2044) құрады. 1,3 % (27/2044) пациенттер емді жағымсыз әсерлеріне байланысты тоқтатты (кейіннен жаңғырту мүмкіндігімен). 7,7 % (158/2044) пациенттерге жағымсыз реакциялардың пайда болуы салдарынан рибавириннің дозасын төмендету қажет болды.

Викейра Пак препараты мен рибавириннің қауіпсіздік бейіні циррозбен пациенттерде циррозсыз пациенттердегідей болады.

Викейра Пак препаратын рибавиринмен қолдану

Викейра Пак препаратын рибавиринсіз қабылдаған пациенттердегі клиникалық зерттеулерде жалғыз анықталған жағымсыз реакция қышыну болды. Жағымсыз реакциялар салдарынан емді толық тоқтатқан пациенттер саны 0,3 % (2/588) құрады. 0,5 % (3/588) пациенттер жағымсыз реакциялар салдарынан емде үзіліс жасады.

2 кестеде аталған, екі рандомизирленген плацебо-бақыланатын зерттеулерде тіркелген (SAPPHIRE I және SAPPHIRE II) Викейра Пак препаратын қабылдаумен байланысты немесе байланыссыз жағымсыз құбылыстар плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда Викейра Пак препаратын рибавиринмен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде кем дегенде 5 %-дан аса жиілікпен байқалған.

Одан басқа 2 кесте, Викейра Пак препаратын рибавиринмен немесе онсыз (PEARL II, PEARL III, және PEARL IV) қабылдайтын пациенттерге жүргізілген үш зерттеу осы жағымсыз реакциялар тізбесін, Викейра Пак препаратын рибавиринмен біріктірілімде 12 немесе 24 апта ішінде қабылдаған (TURQUOISE II) және бауыр циррозымен пациенттерде жүргізілген зерттеулерді осы жағымсыз реакциялар талдауын қамтиды.

2 кесте. клиникалық зерттеулердің 3 фазасында анықталған1,2 жағымсыз құбылыстар жиілігінің біріктірілген кестесі

Клиникалық зерттеулердің 3 фазасындағы жағымсыз реакциялардың көбі жеңіл дәрежедегі ауырлықта (1 класс) болды. Викейра Пак препаратының қауіпсіздік бейіні рибавиринмен бір мезгілде қолданғанда рибавириннің осыған дейін болған қауіпсіздік бейініне сәйкес.

1b генотипті СВГ бар, компенсацияланған бауыр циррозымен пациенттерде Викейра Пак препаратын рибавиринсіз қолдану

Бағалау Викейра Пак препаратын 1b генотипті СВГ және компенсацияланған бауыр циррозы бар 60 пациентте рибавиринсіз қолданудың негізінде жүргізілді, олар емді 12 апта бойы қабылдады [TURQUOISE-III]. Анағұрлым жиі хабарланған жағымсыз реакциялар (пациенттердің 20% және одан көбінде байқалған) қажығыштық пен диарея болды. Бір пациентте гемоглобин деңгейінің екі есе төмендеуі (бастапқысымен салыстырғанда) байқалды. Жалпы билирубин деңгейінің екі есе жоғарылауы (бастапқысымен салыстырғанда) 12 (20%) пациентте байқалды. Гемоглобин деңгейінің үш есе және одан да көп төмендеуі мен жалпы билирубин деңгейінің үш есе және одан да көп жоғарылаған жағдайлары байқалған жоқ. Бір пациентте (2%) АЛТ үш есе артуы байқалды (бастапқысымен салыстырғанда). Бір пациентте (2%) күрделі жағымсыз реакция байқалды. Бір пациентті емдеу (2%) жағымсыз реакцияның дамуына байланысты тоқтатылды, толығымен тоқтатылған жағдайлар болған жоқ.

Тері реакциялары

PEARL-II, -III және –IV зерттеулерінде, Викейра Пак препаратын монотерапия түрінде қабылдаған 7 % пациентте және Викейра Пак препаратын рибавиринмен біріктірілімде қабылдаған 10 % пациентте дерматиттің бөртпе түріндегі білінуі байқалды. SAPPHIRE-I және II зерттеулерде Викейра Пак препаратын рибавиринмен біріктірілімде қабылдаған 16 % пациентте, плацебо қабылдаған 9% пациенте тері тарапынан жағымсыз құбылыстар байқалды. TURQUOISE-II зерттеулерде Викейра Пак препаратын рибавиринмен біріктірілімде 12 немесе 24 апта ішінде қабылдаған 18 % және 24 % пациентте тері тарапынан жағымсыз құбылыстар байқалды. Көптеген құбылыстардың ауырлығы жеңіл деп жіктелді. Елеулі құбылыстар және ауыр тері реакциялары, мысалы, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз, мультиформалы эритема, дәрілік затты қабылдаумен байланысты аллергиялық дерматит (эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен) тіркелген жоқ.

Зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқуы

3 кестеде кейбір зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі берілген.

3 кесте. Емдеу кезінде пайда болған зертханалық көрсеткіштердің кейбір ауытқушылығы2.

Қан сарысуында АЛТ белсенділігінің жоғарылауы

Викейра Пак препаратын рибавиринмен және онсыз қолданумен клиникалық зерттеулер барысында құрамында эстроген бар препараттарды қолданбаған 1 %-дан кем пациенттерде АЛТ белсенділігінің емді бастағаннан кейін қалыптың жоғары шегінен 5 еседен астамға уақытша жоғарылауы («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қара) байқалды.

Құрамында этинилэстрадиол бар препараттарды қатар қолдану аясында әйелдерде, АЛТ белсенділігінің жоғарылау жағдайының жиілігі 25 %-ға дейін (4/16) жоғарылады.

АЛТ белсенділігінің клиникалық мәні бар жоғарылау жағдайының жиілігі гормон-орынбасу емі ретінде этинилэстрадиолдан басқа (мысалы, эстрадиол мен конъюгирленген эстрогендер) эстрогендерді қабылдайтын әйелдер арасында 3% (2/59) құрады.

Әдетте, бұл құбылыс симптомсыз болды, емдеудің алғашқы 4 аптасы ішінде байқалды және емді жалғастыру барысында шешімін тапты. АЛТ белсенділігінің жоғарылауы, әдетте билирубин концентрациясының жоғарылауымен байланысты емес. Цирроз АЛТ белсенділігінің жоғарылауы үшін қауіп факторы болған жоқ.

Құрамында этинилэстрадиол бар препараттарды қабылдауды омбитасвир/паритапревир/ритонавир және дасабувир препараттарымен емді бастағанға дейін шамамен екі апта бұрын («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қара) тоқтату керек.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир және дасабувир препаратымен емдеу кезінде жүктілікке қарсы альтернативті дәрілерді немесе контрацепция тәсілін (мысалы, құрамында тек прогестин бар препараттар немесе гормональді емес тәсіл) қолдану ұсынылады.

Құрамында этинилэстрадиол бар препараттарды қабылдау, омбитасвир/паритапревир/ритонавир және дасабувир препараттарымен емдеуді аяқтағаннан кейін шамамен 2 аптадан соң жаңғыртуға болады.

Этинилэстрадиолдан өзгешеленетін орын басатын гормональді ем үшін қолданылатын этсрадиол және конъюгирленген эстрогендер секілді, эстрогендер қабылдаған тұлғаларда АЛТ жоғарылау жиілігі эстрогендер қабылдамаған тұлғалардағымен (1%) бірдей болды.

АЛТ деңгейін, қолданыстағы ұсынымдармен қарастырылғаннан және клиникалық тәжірибеде қолданғаннан өзгеше қосымша бақылау талап етілмейді.

Бастапқы деңгейден аса АЛТ жоғарылауы анықталғанда:

• Шаршағыштық, әлсіздік, тәбеттің жоғалуы, жүрек айнуы және құсу, сарғаю және нәжістің түссізденуі пайда болғанда пациенттерді медицина қызметкерлерімен кеңесу керектігі туралы ескертіңіз.

• Егер АЛТ жоғарылауы бауырдың қабыну симптомдарымен қатар жүрсе немесе байланысқан билирубин, сілтілі фосфатаза немесе МНО деңгейінің жоғарылауымен қатар жүрсе омбитасвир/паритапревир/ритонавир және дасабувир препараттарын қабылдауды тоқтатыңыз.

Билирубин концентрациясының жоғарылауы

Билирубин концентрациясының уақытша жоғарылауы (негізінен тікелей емес) Викейра Пак препаратын рибавиринмен біріктірілімде қабылдайтын пациенттерде байқалды, ол паритапревирмен OATP1B1/1B3 билирубин тасымалдаушыларының тежелуімен және рибавиринді қабылдаумен туындаған гемолиз салдарымен байланысты. Билирубин концентрациясының жоғарылауы емді бастағаннан кейін жүрді, зерттеудің 1 аптасында шегіне жетті және емді жалғастыру барысында толығымен шешілді. Билирубин концентрациясының жоғарылауы аминотрансферазалар концентрациясының жоғарылауымен байланысты емес. Тікелей емес билирубиннің жоғарылау жиілігі рибавирин қабылдамаған пациенттер арасында төмен болды.

Викейра Пак препаратын СВГ/АИТВ-1 ко-инфекциясымен пациенттерде қолдану

Викейра Пак препаратын рибавиринмен біріктіріп қолдану СВГ/АИТВ-1 тұрақты антиретровирусты ем қабылдаған ко-инфекциясымен 63 пациентте бағаланды. Кеңінен таралған жағымсыз құбылыстар, кем дегенде 10 % пациентте тіркелген: әлсіздік (48 %), ұйқысыздық (19 %), жүректің айнуы (17 %), бас ауыруы (16 %), қышыну(13 %), жөтел (11 %), ашушаңдық (10 %), склераның сарғаюы (10 %).

Жалпы билирубин концентрациясының қалыптың жоғары шегіне қатысты 2 және одан аса жоғарылауы (жиі ― билирубин есебінен) 34 пациентте (54 %) тіркелді. Билирубин концентрациясының жоғарылау кезеңінде олардың 15 атазанавир қабылдаған, 9 пациентте сондай-ақ склераның сарғаюы, сарғаю немесе гипербилирубинемия байқалды. Гипербилирубинемиямен пациенттерде аминотрансферазалар белсенділігінің қатар жүретін жоғарылауы байқалған жоқ. АЛТ белсенділігінің 3 дәрежедегі жоғарылау жағдайы тіркелген жоқ.

7 пациентте (11 %) гемоглобин концентрациясының 10 г/дл төмендеуінің кем дегенде бір жағдайы тіркелді; олардың 6–да рибавирин дозасы түзетілді. Аталған жағдайларда қан құю және эритропоэтинді тағайындау қажет болмады.

Емнің 12 және 24 аптасының соңында CD4+ T-жасушалардың орташа мөлшерінің сәйкесінше 47 жасуша/мм3 және 62 жасуша/мм3 концентрацияға дейін төмендеуі байқалды; көптеген жағдайларда емдеу курсы аяқталғаннан кейін көрсеткіштер бастапқы мәніне оралды. Емдеу курсы барысында 2 пациентте CD4+ төмендеуінсіз, CD4+ T-жасушалар мөлшерінің 200 жасуша/мм3 кем концентрацияға дейін төмендеуі тіркелді. ЖИТС-астасқан оппортунистік инфекциялар жағдайы тіркелген жоқ.

1b генотипті компенсацияланған бауыр циррозы бар СВГ пациенттерде Викейра Пак препаратын рибавиринсіз қолдану

12 апта бойына Викейра Пак препаратын рибавиринсіз қабылдаған 1b генотипті компенсацияланған бауыр циррозы бар С гепатиті бар 60 пациенттің қатысуымен TURQUOISE-III клиникалық зерттеулері барысында көбірек жиілікпен кездескен жағымсыз құбылыстар (20% және одан астам) қажығыштық және диарея болды. Бір пациентте (2%) қандағы гемоглобин концентрациясының (2 дәрежелі) төмендегені бақыланды. Жалпы билирубиннің ұлғаюы (2 дәрежелі) 12 пациентте (20%) бақыланды.

Гемоглобиннің бастапқы мәнінен 3 дәрежелі және одан астам төмендеуінің немесе жалпы билирубиннің бастапқы мәнінен 3 дәрежелі және одан астам артуының бір де бір жағдайы тіркелмеген.

Пациенттің біреуінде (2%) 3 дәрежелі АЛТ белсенділігі артқаны бақыланды. Пациенттің біреуінде (2%) күрделі жағымсыз әсерлері бақыланды. Бір пациент (2%) жағымсыз әсерлерінен емді уақытша үзген. Жағымсыз әсерлеріне байланысты ешбір пациент емді толық тоқтатпаған.

Викейра Пак препаратын бауыр трансплантатының реципиенттерінде қолдану

Викейра Пак препаратын рибавиринмен үйлесімде қолдану СВГ қайталануы бар, бауыр трансплантациясын өткерген 34 пациентте бағаланды.

20 % пациенттен астамда тіркелген жағымсыз құбылыстар : әлсіздік (50 %), бас ауыруы (44 %), жөтел (32 %), диарея (26 %), ұйқысыздық (26 %), астения (24 %), жүрек айнуы (24 %), бұлшықет түйілуі (21 %), бөртпе (21 %). 10 пациентте (29 %) гемоглобин концентрациясының 10 г/дл аз концентрацияға дейін төмендеуінің ең кемі бір жағдайы анықталды. Гемоглобин концентрациясы төмендеуі себепті рибавирин дозасын түзету 10 пациентте жүргізілді; пациеттердің 3 %-да (1/34) рибавиринмен ем курсы тоқтатылған. 5 пациент эритропоэтин қабылдаған; бұл пациенттердің барлығында рибавириннің бастапқы дозасы тәулігіне 1000–1200 мг құрады. Қан құю жүргізілмеді.

Викейра Пак препаратын 1b генотипті СВГ және терминалды сатыдағы бүйрек жеткіліксіздігі бар, диализдегі пациенттерде қолдану

1b генотипті созылмалы С гепатиті және терминалды сатыдағы бүйрек жеткіліксіздігі бар, диализдегі 20 пациенттің қатысуымен RUBY-I клиникалық зерттеулері барысында тиімділігі мен қауіпсіздігінің бейіні бойынша ауыр дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер қатыстырылмаған III фазаның алдыңғы зерттеулерімен салыстырғанда айырмашылығы байқалмады. Бұған тек рибавиринге байланысты жағымсыз реакциялардан (гемоглобин концентрациясының төмендеуі) емді тоқтатқан пациенттер ғана кірмейді. Викейра Пак препаратын рибавиринмен біріктірілімде қолданудың 13 жағдайының 9-да рибавирин қабылдауды уақытша тоқтату талап етілді және 13 жағдайының 4-де эритропоэтинмен ем жүргізілді. Бір пациентте гемоглобиннің < 8 г/дл төмендеуі бақыланды. Бір де бір пациентке қан құю керек болмады. Рибавирин қабылдамаған 1b генотипті С гепатиті бар 7 пациентте анемия бақыланбады.

Жағымсыз реакциялар туралы тіркеуден кейінгі деректер

Келесі жағымсыз реакциялар омбитасвир/паритапревир/ритонавирдің дасабувирмен біріктірілімінің немесе онсыз тіркеуден кейінгі қолданылуы барысында анықталды. Реакциялар туралы ақпарат көлемі белгісіз пациенттер тобынан ерікті негізде түсетіндіктен, бұл құбылыстардың жиілігіне нақты баға беру немесе белгілі бір дәрілік препаратты қабылдаумен себеп-салдарлық байлансын анықтау әрдайым мүмкін бола бермейді.Иммундық жүйенің бұзылыстары: аса жоғары сезімталдық реакциялары (соның ішінде тіл мен еріннің ісінуі) байқалды.

Гепатобилиарлық аурулар: декомпенсация, бауыр жеткіліксіздігі байқалды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Қолдануға болмайтын жағдайлар

• Препараттың кез келген компонентіне аса жоғары сезімталдық.

• Ритонавирге (мысалы, уытты эпидермальді некролиз немесе Стивенс-Джонсон синдромы) белгілі аса жоғары сезімталдық.

• Викейра Пак препараты потенциалды уыттылық даму қаупіне байланысты бауыр функциясының орташа және ауыр (Чайлд-Пью В және С) бұзылуы бар пациенттерге қарсы көрсетілімде («Айрықша нұсқаулар», «Қолдану тәсілі және дозалары» және «Фармакологиялық қасиеттері» бөлімін қараңыз).

• Рибавиринді қолдануға қарсы көрсетілім (Викейра Пак препараты мен рибавиринді бірге қолданғанда). Рибавиринді қолдануға қарсы көрсетілім туралы хабар алу үшін оны қолдану жөніндегі нұсқаулықпен танысу керек.

• Рибавиринді жүктілік кезінде әйелдерде, сондай-ақ, жұптастары жүкті немесе жүктілікті жоспарлаған ерлерде қолдану.

• Қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауы елеулі жағымсыз реакцияларға әкелуі мүмкін және клиренсі CYP3A изоферменті арқылы жүретін метаболизмге тәуелді препараттарды бір мезгілде қолдану.

• CYP2C8 күшті тежегіші болып табылатын (өйткені бұл қан плазмасында дасабувир концентрациясының айтарлықтай жоғарылауына және QT аралығының ұзару қаупіне әкелуі мүмкін ) препараттарды бір мезгілде қолдану.

• CYP3A изоферментінің күшті индукторлары (паритапревир, омбитасвир және дасабувирдің қан плазмасындағы концентрациясын айтарлықтай төмендетуі мүмкін) болып табылатын препараттарды бір мезгілде қолдану.

• CYP2C8 изоферментінің күшті индукторлары (өйткені бұл дасабувирдің қан плазмасындағы концентрациясының айтарлықтай төмендеуіне әкелуі мүмкін) болып табылатын препараттарды бір мезгілде қолдану.

• Төмендегі препараттармен бір мезгілде қолдану:

• алфузозин;

• астемизол, терфенадин;

• блонансерин;

• карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал;

• цизапирд;

• колхицин (бүйрек және/немесе бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде);

• эфавиренз;

• фузидий қышқылы;

• қастауыш алкалоидтары (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин);

• гемфиброзил, ловастатин, симвастатин;

• мидазолам және триазолам (ішке қабылдауға арналған дәрілік түрінде);

• пимозид;

• рифампицин;

• сальметерол;

• шайқурай препараттары (шілтерлі шайқурай, Hypericum perforatum);

• силденафил (өкпенің артериялық гипертензиясын емдеу үшін қолданғанда);

• рилпивирин;

• лопинавир/ритонавир;

• дарунавир/ритонавир;

• құрамында этинилэстрадиол бар препараттар (мысалы, біріктірілген пероральді контрацептивтер);

• бекітілген біріктірілімдегі атазанавир/ритонавир

• 18 жасқа дейінгі балаларға.

Лактаза тапшылығы, галактозаны көтере алмаушылық, глюкозо-галактоза мальабсорбциясы.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

in vitro зерттеулерде байқалғандай, ритонавир P450 цитохромының кейбір изоферментін тежейді әйтсе де, Викейра Пак препараты клиникалық мәні бар концентрацияларда CYP2C9 және CYP2C19 изоферменттеріне айтарлықтай әсер етпейді.

Паритапревир, ритонавир және дасабувир, P-гликопротеиннің in vitro тежегіші болып табылады, әйтсе де, Викейра Пак препаратының дигоксинмен, P-гликопротеиннің сезімтал субстратымен өзара әрекеттесуінде  айтарлықтай өзгерістер байқалған жоқ.

Паритапревир 1B1 және 1B3 органикалық аниондарының тасымалдаушы полипептидінің тежегіші болып табылады (OATP1B1 және OATP1B3). Паритапревир, ритонавир және дасабувир сүт безі обырының резистенттілік ақуызының (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) тежегіштері болып табылады. Паритапревир, омбитасвир және дасабувир уридиндифосфатглюкуронилтрансферазаның 1А1 изоформасының тежегіші болып табылады (UGT1A1), ал ритонавир CYP3A4 цитохромы изоферментінің тежегіші болып табылады. Викейра Пак препаратын, алдымен CYP3A изоферменті арқылы метаболизденетін препараттармен немесе UGT1A1, BCRP, OATP1B1 немесе OATP1B3 үшін субстраттар болып табылатын препараттармен бір мезгілде қолдану осындай препараттардың плазмалық концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін.

Паритапревир, омбитасвир, ритонавир және дасабувир in vivo органикалық аниондардың (OAT1) тасымалдаушысын тежемейді, сондай-ақ, олардың органикалық катиондарының тасымалдаушысын (OCT1 және OCT2), органикалық аниондардың тасымалдаушысын (OAT3) немесе көптеген резистенттілік ақуызын және клиникалық мәнді концентрацияларда токсиндердің шығарылуын (MATE1 және MATE2K) тежеу мүмкіндігі болжамды; осылайша, Викейра Пак препараты аталған бүйрек арқылы шығарылу жолына әсер етпейді.

Басқа дәрілік препараттардың Викейра Пак препаратына әсері

Викейра Пак препаратын CYP3A изоферментінің күшті тежегіштерімен бір мезгілде қолдану паритапревирдің концентрациясын 2 есеге дейін жоғарылатуы мүмкін. Викейра Пак препаратын CYP3A изоферментін индукциялайтын препараттармен бір мезгілде қолдану қан плазмасында дасабувир, паритапревир, омбитасвир және ритонавир концентрациясының күтілген төмендеуіне әкеледі және олардың емдік әсерін төмендетеді.

Викейра Пак препаратын CYP2C8 изоферментін тежейтін препараттармен бір мезгілде қолдану қан плазмасында дасабувир концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.

Викейра Пак препаратын CYP2C8 изоферментін индукциялайтын препараттармен бір мезгілде қолдану қан плазмасында дасабувир концентрациясының күтілген төмендеуіне әкеледі және олардың емдік әсерін төмендетеді.

Паритапревир, омбитасвир және дасабувир экспозициясының 0,5-тен 2,0 есе өзгеруі (Cmax және AUC) клиникалық мәні бар деп саналмайды және Викейра Пак препаратының дозасын түзету талап етілмейді.

Викейра Пак препаратын CYP3A изоферменті тежегіштері болып табылатын препараттармен бір мезгілде тағайындауға болады, сонымен қатар Викейра Пак препаратын CYP2C8 изоферменті күшті тежегіштері немесе CYP3A/2C8 изоферменті индукторларымен бірге қолдануға болмайды.

Паритапревир, дасабувир және ритонавир P-гликопротеиннің субстраттары болып табылады. Паритапревир мен дасабувир BCRP субстраттары болып табылады. Омбитасвир P-гликопротеин және/немесе BCRP субстраты болып табылады. Паритапревир OATP1B1 және OATP1B3 субстраты болып табылады. Әйтсе де, P-гликопротеиннің, BCRP, OATP1B1 немесе OATP1B3 тежелуінің Викейра Пак препаратының экспозициясының клиникалық мәні бар жоғарылуына әкелу мүмкіндігі мардымсыз.

Анықталған және басқа да потенциальді болуы мүмкін дәрілік өзара әрекеттесуі

Викейра Пак препаратымен бір мезгілде қолданылатын дәрілік заттардың өзара әрекеттесу бейіні, бір мезгілде қолдануға арналған жиірек тағайындалатын препараттар үшін әзірленген (4 кесте).

Егер пациент қазіргі уақытта дәрілік өзара әрекеттесу үшін потенциалға ие дәрілік препарат(-тарды) қабылдайтын болса немесе оны Викейра Пак препаратымен емдеу кезінде қабылдай бастаса, қатар жүретін препараттың (-тардың) дозасын түзету қажеттігін қарастыру немесе қажет клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.

Егер Викейра Пак препаратымен емдеу кезінде бір мезгілде қолданылатын препараттардың дозасын түзету жүргізілсе, Викейра Пак препаратымен емдеу аяқталғаннан кейін оны түзету керек.

4 кестеде Викейра Пак препаратын бір мезгілде қолданудың, бір мезгілде қолданылатын препараттардың концентрациясына әсеріне қатысты ақпарат берілген. 4 кестеде берілген бір мезгілде қолданылатын препараттарды тағайындағанда Викейра Пак препаратының дозасын түзету талап етілмейді.

4 кесте. Препараттардың дәрілік өзара әрекеттесуіне қатысты берілген деректері негізінде анықталған дәрілік өзара әрекеттесу

Викейра Пак препаратымен бір мезгілде қолдануға болмайтын препараттар тізімі «Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімінде берілген.

Викейра Пак препаратымен бір мезгілде қолданғанда өзара әрекеттесуі байқалмаған препараттар

Дәрілік препараттарының өзара әрекеттесуіне қатысты зерттеулерде Викейра Пак препараты мен келесі жиірек бірге тағайындалатын препараттар арасында ешқандай клиникалық мәні бар өзара әрекеттесу анықталған жоқ:

• ацетаминофен;

• бупренорфин, метадон, налоксон;

• дулоксетин, эсциталопрам;

• метформин;

• норэтистерон;

• абакавир, долутегравир, эмтрицитабин, ламивудин, ралтегравир, тенофовир;

• софосбувир;

• сульфаметокзалол, триметоприм;

• золпидем.

Осы препараттарды Викейра Пак препаратымен бір мезгілде қолданғанда дозасын түзету талап етілмейді.

Айрықша нұсқаулар

Бауыр циррозы бар пациенттердегі бауыр функциясының нашарлауы мен бауыр жеткіліксіздігінің декомпенсация қаупі

Бауыр жағдайының нашарлауы мен бауыр жеткіліксіздігі декомпенсациясының даму қаупі, соның ішінде омбитасвир/паритапревир/ритонавирдің біріктірілімін дасабувирмен немесе дасабувирсіз, және рибавиринмен немесе рибавиринсіз қабылдаған пациенттерде бауыр трансплантациясы немесе өліммен аяқталған жағдайлар тіркеуден кейінгі мәліметтерде тіркелді. Осындай ауыр жағдайлары бар пациенттердің көпшілігінде емдеу басталғанға дейін дәлелденген ауыр немесе декомпенсацияланған бауыр циррозы болған. Тіркелген жағдайлар, әдетте, емдеу басталғаннан кейін алғашқы төрт апта ішінде орын алған және АЛТ деңгейінің жоғарылауынсыз қан плазмасындағы билирубин деңгейінің күрт жоғарылауымен сипатталды, және бауыр декомпенсациясының клиникалық белгілерімен және симптомдарымен астасып отырды. Аталған құбылыстар туралы ақпарат көлемі белгісіз пациенттер тобынан ерікті негізде түсетіндіктен, бұл құбылыстардың жиілігіне нақты баға беру немесе препараттың әсерімен себеп-салдарлық байланысын анықтау әрдайым мүмкін бола бермейді.

Викейра Пак препараты бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылуы (Чайлд-Пью В және С) бар пациенттерге қарсы көрсетілімді. «Қолдануға болмайтын жағдайлар», «Қолдану тәсілі және дозалары», «Фармакологиялық қасиеттері» бөлімдерін қараңыз. 

Бауыр циррозы бар пациенттерге:

• бауыр жеткіліксіздігінің клиникалық белгілері мен симптомарына (мысалы, асцит, бауыр энцефалопатиясы, варикозды кеңейген веналардан қан кету) мониторинг жүргізу қажет.

• бауыр функциясына зертханалық зерттеу жүргізу, соның ішінде тікелей билирубин деңгейін анықтау, емдеу басталғанға дейін, сондай-ақ емдеу басталғаннан кейінгі алғашқы 4 апта бойына, ал клиникалық белгілері пайда болған жағдайда – емдеуден кейін де орындалуы тиіс. • бауыр жеткіліксіздігінің декомпенсациясы белгілері пайда болған жағдайда, емдеу тоқтатылуы тиіс.

АЛТ жоғарылауы

Викейра Пак препаратын рибавиринмен немесе рибавиринсіз клиникалық зерттеу барысында шамамен 1 % жағдайда АЛТ белсенділігінің қайтымды, қалыптың жоғары шегінен 5 еседен астам симптомсыз жоғарылауы байқалды («Жағымсыз әсерлер» бөлімін қара).

АЛТ белсенділігінің жоғарылауы препаратты этинилэстрадиол негізіндегі мысалы, біріктірілген пероральді контрацептивтер, контрацептивті бұласырлар және контрацептивті қынаптық сақина қолданған әйелдерде айтарлықтай жиі байқалды, («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қара).

АЛТ белсенділігінің жоғарылауы әдетте, рибавиринмен немесе рибавиринсіз Викейра Пак препаратымен емді жалғастырғанда емнің 4 аптасы ішінде байқалды және АЛТ белсенділігінің жоғарылауы басталған мезеттен бастап 2-8 апта ішінде төмендеді. Викейра Пак препаратымен қабылдауды бастағанға дейін құрамында этинилэстрадиол бар препаратты қабылдауды тоқтату керек. Викейра Пак препаратымен емдеу курсы кезінде контрацепцияның баламалы әдісін қолдану ұсынылады (мысалы, прогестин негізіндегі пероральді контрацептивтер, немесе гормональді емес контрацептивтер). Викейра Пак препаратымен емдеу курсы аяқталғаннан кейін шамамен 2 аптадан соң құрамында этинилэстрадиол бар препараттарды қабылдауды жаңғыртуға болады.

Этинилэстрадиол емес, орын басатын гормонмен емдеу ретінде басқа эстрогендер қабылдайтын (мысалы, эстрадиол және конъюгирленген эстрогендер) әйелдерде АЛТ белсенділігінің көрсеткіштері эстрогендер қабылдамаған пациентерде тіркелген көрсеткіштерге сәйкес келді.

Әйтсе де, басқа эстрогендер қабылдайтын, пациенттер саны шектеулі болғандықтан, оларды Викейра Пак препаратымен біріктіріп сақтықпен қабылдау керек.

Бауырдың биохимиялық көрсеткіштерін алғашқы 4 апта емдеу кезінде анықтау керек және сарысудағы АЛТ белсенділігінің көрсеткіштері қалыптың жоғары шегінен жоғары болса, онда осындай пациенттерде қайта зерттеу жүргізу және ары қарай АЛТ белсенділігін бақылау керек, сондай-ақ:

• Пациенттерге, егер оларда шаршағыштық, әлсіздік, тәбеттің жоғалуы, жүрек айнуы және құсу, сарғаю немесе нәжістің түссізденуі байқалса емдеуші дәрігермен дереу кеңесу керектігі туралы хабарлау керек;

• Егер сарысудағы АЛТ белсенділігінің көрсеткіштері қалыптың жоғары шегінен 10 есе жоғары болса, Викейра Пак препаратын қабылдауды тоқтату мәселесін қарастыру керек.

Рибавиринді бір мезгілде қолданумен байланысты қауіптер

Викейра Пак препаратын рибавиринмен біріктіріп қолданған жағдайда рибавиринге қатысты ескертулер мен сақтануды ескеру керек, атап айтқанда, жүктіліктің қалаусыздығы.

Рибавиринді қолдану аясында ескертулер мен сақтанудың толық тізімі оны қолдануға қатысты нұсқаулықта берілген.

Басқа препараттармен бір мезгілде тағайындалу салдарынан Жағымсыз әсерлерімен немесе емнің әсерінің төмендеуімен байланысты қауіптер

Бірқатар препараттарды біріктіріп қолдану белгілі немесе айтарлықтай әлеуетті дәрілік өзара әрекеттесуі нәтижесіне әкелуі мүмкін болғандықтан, келесі жағдайлар байқалуы мүмкін:

• Емдік тиімділігін жоғалту, резистенттілігінің дамуымен жүруі мүмкін.

• Викейра Пак препаратымен біріктіріп немесе препараттың қосымша заттарымен қолданылатын препараттар экспозициясының жоғарылауымен байланысты клиникалық мәні бар жағымсыз реакциялар.

4 кестеде («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімі) болуы мүмкін және белгілі айтарлықтай дәрілік өзара әрекеттесуін түзетуге қатысты шаралар, оның ішінде препараттарды дозалауға қатысты ұсынымдары көрсетілген. Викейра Пак препаратын қолдануды бастағанға дейін және емдеу курсы кезінде дәрілік өзара әрекеттесуінің даму мүмкіндігін бағалау керек; Викейра Пак препаратының белсенді және қосымша заттарымен бірге қолданылатын препараттарды қабылдаумен байланысты жағымсыз реакцияларды мониторингілеу ұсынылады.

Флутиказонмен бір мезгілде қолдану

Флутиказон — глюкокортикостероид, CYP3A изоферменті арқылы метаболизденеді.

Викейра Пак препаратын және флутиказон немесе CYP3A4 изоферментінің қатысуымен метаболизденетін басқа да глюкокортикостероидтарды бір мезгілде қолданғанда сақтық шараларын сақтау керек. CYP3A, изоферментінің қатысуымен метаболизденетін ингаляциялық глюкокортикостероидтарды бір мезгілде қолдану глюкокортикостероидтардың жүйелі әсерін жоғарылатуы мүмкін; Кушинг синдромы және құрамында ритонавир бар препараттармен кейіннен бүйрекүсті безі функциясының бәсеңдеуінің даму жағдайлары тіркелген.

Викейра Пак препараты мен глюкокортикостероидтарды, атап айтсақ ұзақ уақыт емдеу үшін бір мезгілде қолдануды егер емнің зор қаупі, глюкокортикостероидтардың жүйелі әсері қаупінен жоғары болған жағдайда ғана бастау керек.

Бауыр жеткіліксіздігі

Циррозбен және жеңіл дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігімен (Чайлд-Пью бойынша А класы) пациенттерде Викейра Пак препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Викейра Пак препаратын бауыр жеткіліксіздігінің орташа дәрежесі бар (Чайлд-Пью бойынша В класы) пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Бауыр жеткіліксіздігінің орташа дәрежесі бар (Чайлд-Пью B) пациенттерді емдеуді бастау туралы шешім қабылдағанда,  белгілі бір пациент үшін ықтимал пайдасы мен болуы мүмкін қауіптеріне берілген бағаны басшылыққа алу керек.  Викейра Пак препараты бауыр жеткіліксіздігінің ауыр түрі бар (Чайлд-Пью бойынша С класы) пациенттерде қарсы көрсетілімді.  Викейра Пак препаратын бауырдың қалпына келмейтін ауруларымен пациенттерде қолдану ұсынылмайды.

СВГ/АИТВ-1 ко-инфекциясымен пациенттерде АИТВ-1 протеаза тежегіштеріне резистенттіліктің даму қаупі

Викейра Пак препаратының құрамына кіретін Ритонавир АИТВ-1 протеазасы тежегіштеріне жатады және АИТВ-1 протеазасы тежегіштеріне резистенттілікпен астасқан аминқышқылдарын алмастырудың іріктелуіне ықпал етуі мүмкін.

Викейра Пак препаратымен емдеу курсын алатын, СВГ/АИТВ-1 ко-инфекциясымен пациенттерде АИТВ-1 протеазасы тежегіштеріне резистенттіліктің даму қаупін азайтуға бағытталған антиретровирусты ем жүргізу керек.

Бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттер

Викейра Пак препаратын рибавиринмен біріктіріп қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі бауыр трансплантациясынан кейін (бауыр трансплантациясынан кейін кем дегенде 12 ай) СВГ 1 генотиппен 34 пациентте зерттелді. Аталған зерттеудің негізгі мақсаты емді аяқтағаннан кейін 12 аптадан соң (SVR12) және рибавиринмен біріктіріп Викейра Пак препаратымен емдеуден кейін, 24 аптадан соң қауіпсіздігін бағалау және тұрақты вирусологиялық жауапқа қол жеткізген пациенттер бөлігін анықтау болды. Викейра Пак препаратымен емдеудің басында және аяғында жиірек қолданылатын рибавириннің бастапқы дозасы күніне 600 мг-дан 800 мг дейінді құрады.

Metavir шкаласы бойынша – 2 немесе одан кем (СВГ 1а генотипімен 29 және СВГ 1b генотипімен 5) фиброздың бағалануын иеленген бауыр трансплантациясынан кейін СВГ қатысты ем қабылдамаған отыз төрт қатысушы клиникалық зерттеуге қамтылған. 32 пациенттің отыз бірі үшін SVR12 уақыт нүктесінде (96,9 %) деректер алған SVR12 жетті (96,3 % 1а генотиппен пациенттерде). СВГ 1а генотипімен бір пациент емдеуден кейін рецидив иеленді.

Бауыр трансплантациясынан кейін СВГ-жұқтырған пациенттерде рибавиринмен біріктірілімде Викейра Пак препаратының қауіпсіздігінің жалпы бейіні анемияның пайда болуын қоспағанда, Викейра Пак препаратын рибавиринмен біріктірілімде қабылдаған клиникалық зерттеулердің 3 фазасындағы пациенттердегідей болды.

Он пациент (29,4 %) гемоглобиннің кем дегенде бір мәнін иеленген (бастапқыдан кейін) 10 г/дл кем. 55,9 % (19/34) пациентте рибавирин дозасы төмендетілді және 2,9 % (1/34) рибавиринді қолдану тоқтатылды. Рибавирин дозасының өзгеруі тұрақты вирусологиялық жауапқа қол жетуге әсер еткен жоқ.

Бес пациентте эритропоэтинді қолдану қажет болды (барлық бес пациент те 1000 мг 1200 мг дейінгі бастапқы дозада рибавиринді күнделікті қабылдады. Бір де бір пациентте қан құю талап етілген жоқ).

СВГ басқа генотиптері

1 генотипті қоспағанда, СВГ басқа генотиптерін жұқтырған пациенттерге қатысты Викейра Пак препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ.

ЭКГ-ға әсері

QTc аралығына омбитасвир/паритапревир/ритонавирді және дасабувирді біріктіріп қолданудың әсері плацебомен және белсенді бақылаумен (моксифлоксацин 400 мг), омбитасвир/паритапревир/ритонавир және дасабувирді қабылдаған 60 дені сау субъектілермен QT 4-жолақты айқаспалы мұқият мониторингілеумен, рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуде бағаланды. Емдік дозадан асатын 350 мг паритапревир, 150 мг ритонавир, 50 мг омбитасвир және 500 мг дасабувир дозаларында аз әсерді анықтауға мүмкіндік беретін зерттеулер—QT аралығының клиникалық мәні бар ұзаруын көрсеткен жоқ.

Артық дозалануы

Дені сау еріктілермен тағайындалған ең жоғары құжатталып бекітілген бір реттік дозасы паритапревир үшін 400 мг (+100 мг ритонавир), ритонавир үшін 200 мг (+100 мг паритапревир), омбитасвир үшін 350 мг және дасабувир үшін 2000 мг құрады. Артық дозаланған жағдайда кез келген белгілері мен жағымсыз реакциялар симптомдарына мониторинг жүргізу, қажет болған жағдайда, дереу сәйкес симптоматикалық ем жүргізу керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

2 таблетка дасабувир және 2 таблетка омбитасвир + паритапревир + ритонавирден поливинилхлоридті/полиэтилен/полихлоротрифторэтиленді үлбір және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.

7 пішінді ұяшықты қаптамадан картон қорапшада, 4 картон қорапшадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тіліндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

25С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

2 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы.

Өндіруші

Дасабувир – үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 250 мг:

ЭббВи Айрлэнд НЛ Б.В., Ирландия

AbbVie Ireland NL B.V., Ireland

Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир – үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 12,5 мг + 75 мг + 50 мг:

Фурнье Лэбораториз Айрлэнд Лимитед, Ирландия

Fournier Laboratories Ireland Limited, Ireland

Серияның шығарылуына жауапты

ЭббВи Инк., АҚШ

1 Н. Вокеган Роуд, Норт Чикаго, Иллинойс 60064, АҚШ

AbbVie Inc., USA

1 N. Waukegan Rd., North Chicago, Illinois (IL) 60064, USA

Тіркеу куәлігінің иесі

Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ, Швейцария / AbbVie Biopharmaceuticals GmbH, Switzerland.

Мекенжайы: Neuhofstrasse 23, 6341 Baar, Switzerland.

Қазақстан Республикасы аймағында дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ компаниясының Қазақстан Республикасындағы өкілдігі: Алматы қ., 050044, Сәтпаев к-сі 30A/1, ЖК «Тенгиз Тауэрс», 97 кеңсе, тел. +7 727 222 14 81, факс. +7 727 222 14 20, эл. поштасы: kz_ppd_pv@abbvie.com.

Қазақстан Республикасы аймағында дәрілік заттардың қауіпсіздігіне тіркеуден кейінгі бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы:

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH компаниясының Қазақстан Республикасындағы өкілдігі: Алматы қ., 050044, Сәтпаев к-сі, 30A/1, «Тенгиз Тауэрс» ТК, 97 кеңсе, тел.: +7 727 222 14 18, факс: +7 727 398 94 88, эл. поштасы: kz_ppd_pv@abbvie.com